минус 20
3 °C или 25
2 °C) в течение необходимого периода.
178. Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C.
Исследование лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C, необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.
8. Обязательство по продолжению исследований стабильности
179. Требования к продолжительности исследования стабильности приведены в пунктах 83 и 84 настоящих Требований.
9. Оценка данных
180. Требования к оценке данных приведены в пунктах 85 - 91 и разделе IX настоящих Требований.
10. Формулировки информации о лекарственном препарате
181. Указания по маркировке приведены в пункте 93 настоящих Требований.
11. Стабильность лекарственных препаратов во время
их применения
182. Требования к стабильности лекарственных препаратов во время их применения приведены в пунктах 94 - 99 настоящих Требований.
12. Продолжение исследований стабильности после регистрации
183. Требования к продолжению исследований стабильности лекарственных препаратов после их регистрации приведены в пунктах 102 - 107 настоящих Требований.
1. Общие сведения
184. В настоящем разделе содержатся указания по проведению исследований стабильности с применением выбора крайних вариантов (брекетинга) и матричного планирования, проводимых в соответствии с положениями, изложенными в разделах III и IV настоящих Требований.
Настоящий раздел содержит указания по составлению планов исследований стабильности с использованием методов выбора крайних вариантов (брекетинга) и матричного планирования.
В настоящем разделе приведены поясняющие примеры, не являющиеся единственными или наиболее правильными вариантами.
2. Общие положения
185. План полных исследований предусматривает исследования проб по каждому из предусмотренных факторов в каждой точке контроля. План сокращенных исследований предусматривает исследования проб по каждому из предусмотренных факторов не в каждой точке контроля. План сокращенных исследований может быть подходящей альтернативой плану полных исследований в случае, если используется многофакторное планирование. Любой план сокращенных исследований должен позволять адекватно прогнозировать период до повторных исследований или до истечения срока годности лекарственного препарата. Перед обоснованием плана сокращенных исследований необходимо оценить и подтвердить определенные предположения. Необходимо учитывать потенциальный риск получения более короткого периода до повторных исследований или срока годности вследствие недостаточности данных (по сравнению с результатами полных исследований).
186. В ходе проведения сокращенных исследований при достаточном обосновании возможен переход на полные исследования или менее сокращенные исследования при условии соблюдения принципов проведения последних. При этом для учета увеличения размера выборки вследствие осуществленного перехода при необходимости в статистический анализ следует внести коррективы. При осуществлении такого перехода полное или сокращенное исследование проводится во всех оставшихся временных точках исследования стабильности.
3. Применимость планов сокращенных исследований
187. Сокращенные планы допускается использовать в формализованном исследовании стабильности большинства видов лекарственных препаратов, однако при исследовании некоторых сложных систем доставки лекарственного препарата с высоким количеством потенциальных взаимодействий между лекарственным препаратом и компонентами такой системы требуется дополнительное обоснование. В отношении фармацевтической субстанции матричное планирование применяется ограниченно, а метод выбора крайних вариантов (брекетинга) не применяется.
Возможность применения выбора крайних вариантов (брекетинга) и матричного планирования зависит от нижеописанных условий. Необходимо обосновать использование сокращенных планов. В определенных случаях, описанных в настоящих Требованиях, требуется представить дополнительное обоснование. Способ и объем представляемых обоснований в каждом отдельно взятом случае зависят от имеющихся подтверждающих данных. При использовании матричного планирования необходимо учитывать вариабельность данных и стабильность лекарственного препарата, описанные в подтверждающих данных.
188. В основе выбора крайних вариантов (брекетинга) и матричного планирования лежат разные принципы. Требуются тщательный анализ и научное обоснование в случае, если в одном плане планируется использовать оба метода.
4. Исследования с использованием метода выбора крайних
вариантов (брекетинга)
189. Выбор крайних вариантов (брекетинг) предусматривает такой план исследования стабильности, при котором во всех временных точках по полному плану исследуются лишь пробы с крайними (предельными) вариантами факторов (например, дозировка, вместимость контейнера и (или) номинальный объем). Такой план предполагает, что стабильность всех промежуточных вариантов соответствует стабильности исследованных крайних вариантов.
При исследовании диапазона дозировок выбор крайних вариантов (брекетинг) допустим, если дозировки лекарственного препарата идентичны или схожи между собой по составу (например, таблетки различной массы, изготовленные из одного и того же основного гранулята, или капсулы, произведенные путем заполнения различными массами одного и того же базового состава капсульных оболочек, различающихся по вместимости). Выбор крайних вариантов (брекетинг) допустим в отношении разных по вместимости контейнеров или разных номинальных объемов в одинаковой системе "контейнер - укупорка".
Выбор крайних вариантов (брекетинг) не допускается в случае, если невозможно подтвердить, что дозировки, вместимость контейнеров и (или) номинальные объемы, отобранные для исследования, представляют собой крайние варианты.
5. Исследуемые факторы
190. Исследуемые факторы - переменные (например, дозировка, вместимость контейнера и (или) номинальный объем), подлежащие оценке в плане исследования в силу их влияния на стабильность препарата.
6. Дозировка
191. Выбор крайних вариантов (брекетинг) допускается в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составу.
Примерами могут служить:
капсулы с разными дозировками, различающиеся по массе их содержимого, имеющего один и тот же состав;
таблетки с разными дозировками, различающиеся по массе исходного гранулята;
растворы для приема внутрь с разными дозировками, незначительно различающиеся по составу (например, за счет используемых красителей или ароматизаторов).
При обосновании выбор крайних вариантов (брекетинг) допускается в отношении исследования нескольких дозировок, отличающихся изменением содержания фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ. Обоснованием можно считать сопоставимый профиль стабильности различных дозировок серий, использованных в клинических исследованиях, или серий, полученных на стадии разработки.
Если в разных дозировках были использованы различные вспомогательные вещества, использование метода выбора крайних вариантов (брекетинга), как правило, не допустимо.
7. Вместимость и (или) номинальные объемы системы
"контейнер - укупорка"
192. Выбор крайних вариантов (брекетинг) допустим в случае использования одинаковой системы "контейнер - укупорка", если при прочих равных условиях имеются различия во вместимости контейнера или номинальном объеме. Вместе с тем, если планируется проведение исследования при различиях как по вместимости контейнера, так и по номинальному объему, нельзя принимать за крайние варианты наибольшую и наименьшую вместимости контейнера всех конфигураций упаковки. Необходимо тщательно подбирать крайние варианты и сравнивать различные параметры системы "контейнер - укупорка", способные повлиять на стабильность лекарственного препарата. К таким параметрам относятся:
толщина стенки контейнера;
конфигурация укупорки;
отношение площади контейнера к его объему;
отношение свободного пространства к объему;
степень проницаемости для паров воды или кислорода на единицу лекарственной формы;
номинальный объем.
При достаточном обосновании выбор крайних вариантов (брекетинг) допускается в отношении одного и того же контейнера с различными вариантами укупорки. Обоснованием можно считать анализ относительной степени проницаемости систем "контейнер - укупорка", включенных в исследование с использованием выбора крайних вариантов (брекетинга).
8. Вопросы составления плана и потенциальные риски
193. В случае если после начала исследований лекарственный препарат с одним из крайних вариантов фактора больше не планируется выпускать в обращение на рынке, то исследование допускается продолжить, чтобы обосновать стабильность лекарственного препарата с промежуточными вариантами фактора. При этом на пострегистрационном этапе необходимо взять обязательство продолжать исследования стабильности лекарственного препарата с крайними вариантами фактора.
194. До начала исследования с использованием выбора крайних вариантов (брекетинга) необходимо оценить его влияние на период до повторных исследований и срок годности. В случае если стабильность лекарственного препарата с крайними вариантами фактора различается, то лекарственные препараты с промежуточными вариантами фактора признаются не более стабильными, чем наименее стабильный лекарственный препарат с крайним вариантом фактора (т.е. срок годности лекарственного препарата с промежуточными вариантами фактора не должен превышать таковой наименее стабильного лекарственного препарата с крайним вариантом фактора).
9. Пример плана
195. В таблице 18 приведен пример плана исследования с применением выбора крайних вариантов (брекетинга). Он основывается на лекарственном препарате, представленном в 3 дозировках и 3 вариантах вместимости контейнеров. В рассматриваемом примере необходимо подтвердить, что варианты вместимости контейнеров из полиэтилена высокой плотности объемами 15 и 500 мл действительно представляют собой крайние варианты. Серии каждой выбранной комбинации факторов необходимо исследовать во всех временных точках (как и в случае полного плана).
Таблица 18
Пример плана исследования с применением выбора крайних
вариантов (брекетинга)
Дозировка (содержание фармацевтической субстанции) (мг)
|
50
|
75
|
100
|
Серия
|
1
|
2
|
3
|
1
|
2
|
3
|
1
|
2
|
3
|
Размер контейнера (мл)
|
15 мл
|
T
|
T
|
T
|
-
|
-
|
-
|
T
|
T
|
T
|
100 мл
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
500 мл
|
T
|
T
|
T
|
-
|
-
|
-
|
T
|
T
|
T
|
Примечание: T - исследуемая проба.
10. Исследования с применением матричного планирования
(матричного метода)
196. Матричное планирование (матричный метод) - разработка плана исследования стабильности, при котором в определенный момент времени исследованиям подвергается только подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов. В очередной момент времени исследуется другая подгруппа проб всех комбинаций факторов. Матричное планирование предполагает, что стабильность каждой подгруппы исследуемых проб отражает стабильность всех проб в данный момент времени. К различиям проб одного и того же лекарственного препарата, например, относятся охват разных серий, разных дозировок, разных вместимостей одной и той же системы "контейнер - укупорка" и в ряде случаев разных систем "контейнер - укупорка".
В случае если система вторичной (потребительской) упаковки вносит вклад в стабильность лекарственного препарата, то матричное планирование может применяться в отношении такой системы.
Каждое условие хранения необходимо изучать отдельным матричным планированием. Матричное планирование не должно применяться между различными исследуемыми показателями. Вместе с тем при достаточном обосновании в отношении различных исследуемых показателей допускается использование альтернативных методов.
11. Исследуемые факторы
197. Применение матричного планирования допускается в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составу.
Примерами могут служить:
капсулы с разными дозировками, различающиеся по массе их содержимого, имеющего один и тот же состав;
таблетки с разными дозировками, различающиеся по массе исходного гранулята;
растворы для приема внутрь с разными дозировками, незначительно различающиеся по составу (например, за счет используемых красителей или ароматизаторов).
Примерами других исследуемых факторов, в отношении которых допускается матричное планирование, являются серии, произведенные одним и тем же способом на одном и том же оборудовании, и варианты вместимости контейнеров и (или) номинальные объемы при одной и той же системе "контейнер - укупорка".
При обосновании матричное планирование допускается в отношении исследования нескольких дозировок, отличающихся изменением содержания фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ по отношению друг к другу, при разных вспомогательных веществах или системах "контейнер - укупорка". Обоснованием, как правило, служат подтверждающие данные. Например, матричное планирование в отношении разных укупорок или систем "контейнер - укупорка" допускается при наличии данных об относительной скорости передачи влаги (пара) или аналогичной защите от света. В качестве альтернативы допускается представить данные, подтверждающие, что кислород, влага и свет не оказывают влияния на лекарственный препарат.
12. Составление плана
198. Матричное планирование должно быть максимально сбалансировано таким образом, чтобы каждая комбинация факторов до подачи регистрационного досье на протяжении необходимого срока исследования и в последней временной точке исследовалась в равной мере. Вместе с тем с учетом рекомендации о проведении полных исследований в определенные временные точки достичь полного баланса в плане, в котором временные точки включены в матрицу, будет затруднительно.
В плане с включенными в матрицу временными точками все выбранные комбинации факторов необходимо исследовать в первую и последнюю временные точки, а в промежуточные временные точки исследованию будут подлежать только определенные комбинации. В случае если до регистрации полные данные долгосрочных исследований на предлагаемый срок годности будут отсутствовать, то все выбранные комбинации серий, дозировок, варианты вместимости контейнеров и номинальных объемов необходимо проанализировать по истечении 12 месяцев исследований или в последнюю временную точку перед подачей регистрационного досье. В отношении каждой выбранной комбинации должны быть дополнительно доступны данные о не менее чем 3 временных точках (включая начальную) за первые 12 месяцев исследования. При матричном планировании в ускоренных и промежуточных исследованиях необходимо убедиться в том, что анализ всех выбранных комбинаций факторов проводился не менее чем в 3 временных точках, включая первую и последнюю.
В случае если лекарственный препарат в одной из дозировок либо в одном варианте вместимости контейнера и (или) одном из номинальных объемов, в отношении которых применяется матричное планирование, больше не предполагается выпускать в обращение на рынке, исследование его стабильности допускается продолжить, чтобы обосновать стабильность лекарственного препарата в других дозировках, с другими вариантами вместимости контейнера и (или) номинальных объемов плана.
13. Примеры планов
199. В таблицах 19 и 20 представлены примеры матричного планирования временных точек в отношении 2 дозировок (S1 и S2). Понятиями "сокращение наполовину" и "сокращение на треть" обозначается степень сокращения по отношению к полному плану. Например, при сокращении наполовину из полного плана исключается каждая 2-я временная точка, при сокращении на одну треть - каждая 3-я. В результате полного исследования всех комбинаций факторов в некоторых временных точках, указанных в пункте 198 настоящих Требований, в примерах, представленных в таблицах 19 и 20, величина сокращений меньше чем наполовину и одну треть. Указанные примеры предусматривают полное исследование в первой и последней точках и точке, соответствующей 12 месяцам. В связи с этим итоговое сокращение меньше чем наполовину (15/48, а не 24/48) и одну треть (10/48, а не 16/48) соответственно.
Таблица 19
Пример матричного планирования точек контроля
для лекарственного препарата с 2 значениями дозировки
(сокращение наполовину)
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Дозировка
|
S1
|
серия 1
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
серия 2
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
серия 3
|
T
|
-
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
S2
|
серия 1
|
T
|
-
|
T
|
-
|
T
|
-
|
T
|
T
|
серия 2
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
серия 3
|
T
|
-
|
T
|
-
|
T
|
-
|
T
|
T
|
Примечание: T - исследуемая проба.
Таблица 20
Пример матричного планирования точек контроля
для лекарственного препарата с 2 значениями дозировки
(сокращение на треть)
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
Дозировка
|
S1
|
серия 1
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
серия 2
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
серия 3
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
S2
|
серия 1
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
серия 2
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
серия 3
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
Примечание: T - исследуемая проба.
В таблицах 21 и 22 приведены дополнительные примеры планов с применением матричного планирования в отношении лекарственного препарата с 3 дозировками и 3 вариантами вместимости контейнера.
В таблице 21 представлен план матричного планирования в зависимости от временных точек, а в таблице 22 - в зависимости от временных точек и факторов.
В таблице 21 исследованию подлежат все комбинации серии, дозировки и вместимости контейнера, в таблице 22 некоторые комбинации не исследуются.
Таблица 21
Пример матричного планирования точек контроля
для лекарственного препарата с 3 дозировками
(по временным точкам)
Дозировка
|
S1
|
S2
|
S3
|
Вместимость контейнера
|
A
|
B
|
C
|
A
|
B
|
C
|
A
|
B
|
C
|
Серия 1
|
T1
|
T2
|
T3
|
T2
|
T3
|
T1
|
T3
|
T1
|
T2
|
Серия 2
|
T2
|
T3
|
T1
|
T3
|
T1
|
T2
|
T1
|
T2
|
T3
|
Серия 3
|
T3
|
T1
|
T2
|
T1
|
T2
|
T3
|
T2
|
T3
|
T1
|
Примечания:
S1, S2, S3 - разные дозировки;
A, B, C - разные вместимости контейнера;
T - исследуемая проба;
T1, T2, T3 - точки контроля, где:
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
T1
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T2
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T3
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
|
T
|
Таблица 22
Пример матричного планирования точек контроля
для лекарственного препарата с 3 дозировками (по временным
точкам и фактору вместимости)
Дозировка
|
S1
|
S2
|
S3
|
Вместимость контейнера
|
A
|
B
|
C
|
A
|
B
|
C
|
A
|
B
|
C
|
Серия 1
|
T1
|
T2
|
-
|
T2
|
-
|
T1
|
-
|
T1
|
T2
|
Серия 2
|
-
|
T3
|
T1
|
T3
|
T1
|
-
|
T1
|
-
|
T3
|
Серия 3
|
T3
|
-
|
T2
|
-
|
T2
|
T3
|
T2
|
T3
|
-
|
Примечание:
S1, S2, S3 - разные дозировки;
A, B, C - разные вместимости контейнера;
T - исследуемая проба;
T1, T2, T3 - точки контроля, где:
Точка контроля (месяцы)
|
0
|
3
|
6
|
9
|
12
|
18
|
24
|
36
|
T1
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T
|
T2
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
T3
|
T
|
T
|
T
|
-
|
T
|
T
|
-
|
T
|
14. Применимость матричного планирования и степень
сокращения исследований
200. При матричном планировании необходимо учитывать, в том числе:
вариабельность данных;
ожидаемую стабильность лекарственного препарата;
наличие обосновывающих данных;
различия в стабильности в пределах 1 фактора или между факторами препарата;
число комбинаций факторов в исследовании.
Матричное планирование применимо в случае, если данные, дополнительно подтверждающие стабильность, свидетельствуют о прогнозируемой стабильности лекарственного препарата.
К данным, дополнительно подтверждающим стабильность, относятся:
данные о стабильности серий фармацевтической субстанции, полученной с помощью экспериментальных путей синтеза, маломасштабных серий материалов, исследуемых лекарственных препаратов, не предназначенных для выпуска в обращение, лекарственных препаратов с похожим составом и лекарственных препаратов, укупоренных в контейнеры, отличные от выпускаемых в обращение на рынке;
данные о результатах исследований контейнеров;
прочие научные обоснования.
Матричное планирование возможно в случае, если данные, дополнительно подтверждающие стабильность, свидетельствуют о незначительной вариабельности (коэффициент вариации меньше 5%). Однако, если эти данные демонстрируют среднюю вариабельность (коэффициент вариации от 5% до 10%), матричное планирование должно быть обосновано статистически. В случае если эти данные свидетельствуют о значительной вариабельности (коэффициент вариации больше 10%), матричное планирование неприменимо.
Статистическое обоснование может основываться на оценке способности предлагаемого матричного планирования выявлять различия между факторами по степени деградации или оценке точности определения срока годности.
В случае если матричное планирование признается допустимым, степень сокращения по отношению к полному плану зависит от числа комбинаций факторов, подлежащих оценке. Чем больше факторов и вариантов одного фактора, тем большего сокращения можно достичь. Вместе с тем все сокращенные планы должны обладать способностью достоверно прогнозировать срок годности лекарственного препарата.
15. Потенциальный риск
201. Вследствие меньшего количества получаемых данных матричное планирование факторов, не являющихся временными точками, дает менее точную оценку срока годности, а сам срок годности оказывается короче, чем при соответствующем полном плане. Такое матричное планирование может не обладать достаточной точностью для выявления главных эффектов или эффектов взаимодействия, что приводит к неправильному объединению данных о различных факторах при оценке срока годности. В случае если сокращение числа исследуемых комбинаций факторов избыточно, а данные исследованных комбинаций факторов для определения срока годности не подлежат объединению, то может быть невозможно оценить сроки годности неисследованных комбинаций факторов.
Применение матричного планирования только временных точек зачастую обладает сопоставимой с полным планом способностью выявлять различия в степени изменения факторов и определять срок годности. Это свойство достигается за счет предполагаемой линейности процесса деградации исследуемого продукта, а также в результате полного исследования всех комбинаций факторов в первой и последней временных точках перед подачей регистрационного досье.
16. Оценка данных
202. Данные о стабильности, полученные в результате исследований по сокращенному плану, следует обрабатывать таким же образом, как и данные о стабильности, полученные в результате полных исследований в соответствии с разделом IX настоящих Требований.
1. Общие сведения
203. В настоящем разделе даются указания по использованию данных о стабильности, полученных в соответствии с разделами III - VIII настоящих Требований, для установления периода до повторных исследований стабильной фармацевтической субстанции либо срока годности малоустойчивой фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, представляемых в регистрационном досье.
В настоящем разделе описано, когда и как можно применять экстраполяцию, чтобы предложить такой период до повторных исследований стабильной фармацевтической субстанции либо срок годности малоустойчивой фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, который превышает период, охватывающий имеющиеся данные долгосрочных исследований стабильности.
Требования к оценке и статистическому анализу данных о стабильности, изложенные в пунктах 39 - 46 и 85 - 92 настоящих Требований, являются краткими по характеру и ограниченными по области применения. В этих пунктах, например, указано, что возможным подходом к анализу количественных данных о стабильности для установления периода до повторных исследований или срока годности является регрессионный анализ и следует проводить статистический анализ для определения возможности объединения данных для разных серий с использованием уровня значимости, равного 0,25 (если не обосновано иное). Однако эти пункты содержат недостаточно подробную информацию и не охватывают ситуации, когда исследование по полному или сокращенному плану проводится с включением множества факторов.
Положения настоящего раздела дополняют указания, приведенные в разделах III, IV, VI и VII настоящих Требований, и применимы к оценке данных о стабильности, которые должны быть представлены в регистрационном досье для новых фармацевтических субстанций и соответствующих лекарственных препаратов. В настоящем разделе содержатся указания по установлению периодов до повторных исследований стабильных фармацевтических субстанций и сроков годности лекарственных препаратов, предназначенных для хранения при обычных условиях окружающей среды. Нельзя использовать такие термины, как "условия окружающей среды" или "комнатная температура" в информации о препарате при указании условий хранения.
Положения настоящего раздела применимы к исследованиям стабильности, которые проводятся по плану с одним или многими факторами, а также к исследованиям, проводимым по полному или сокращенному плану.
Для получения информации о выборе и обосновании критериев приемлемости следует обращаться к соответствующей нормативно-технической документации государств-членов, а для получения данных о проведении исследований по полному или сокращенному плану - к разделу VIII настоящих Требований.
2. Общие положения
204. Планирование и проведение исследований стабильности должны соответствовать разделам III, IV, VI и VII настоящих Требований. Цель этих исследований состоит в том, чтобы на основании исследований не менее 3 серий фармацевтической субстанции или лекарственного препарата установить период до повторных исследований или срок годности, применимые для всех серий, которые будут впоследствии произведены и упакованы при одинаковых условиях, а также сформулировать в информации о препарате указания по хранению всех будущих серий, произведенных и упакованных в тех же условиях. Степень вариабельности отдельных серий обеспечивает уверенность в том, что произведенные впоследствии промышленные серии будут соответствовать критериям приемлемости в течение заданного периода до повторных исследований или срока годности.
205. Несмотря на то что ожидаются некоторые производственные и аналитические вариации, лекарственный препарат должен быть произведен таким образом, чтобы при выпуске серии лекарственного препарата обеспечить 100-процентное содержание фармацевтической субстанции от заявленного. В случае если при выпуске серии лекарственного препарата содержание фармацевтической субстанции в сериях, использованных для получения данных, включаемых в регистрационное досье, выше 100 процентов от заявленного (с учетом производственных и аналитических вариаций), то первоначально заявленный в регистрационном досье срок годности допускается увеличить. В случае если при выпуске серии лекарственного препарата содержание фармацевтической субстанции в ней ниже 100 процентов от заявленного, то до окончания предлагаемого срока годности содержание может опуститься ниже нижнего критерия приемлемости.
206. При представлении и анализе данных о стабильности необходимо придерживаться систематического подхода. Данные о стабильности должны в соответствующих случаях включать в себя результаты физических, химических, биологических и микробиологических исследований, в том числе относящиеся к определенным показателям качества лекарственной формы (например, скорость растворения твердых лекарственных форм для приема внутрь). Необходимо оценить правильность материального баланса и изучить факторы, которые могут привести к явному занижению материального баланса, включая, например, механизмы деградации, способность определять стабильность и присущую аналитическим методикам вариабельность.
207. Базовые концепции оценки данных о стабильности одно- и многофакторных исследований, а также исследований с полным и сокращенным планом одинаковы. Для выявления критичных показателей качества, которые с большой долей вероятности будут влиять на качество и функциональные характеристики фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, необходимо оценить результаты формализованных исследований стабильности и в соответствующих случаях дополнительные данные. Каждый показатель качества необходимо оценивать отдельно, а затем для определения периода до повторных исследований и срока годности провести обобщенную оценку результатов. Период до повторных исследований и срок годности не должны превышать таковые отдельного показателя качества.
208. В блок-схеме согласно приложению N 6 определен поэтапный подход к оценке данных о стабильности, а также указано, когда и в какой степени можно применять экстраполяцию для установления предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности. В пунктах 214 - 224 настоящих Требований изложены:
способ анализа данных долгосрочных исследований по соответствующим количественным исследуемым показателям, полученным по результатам многофакторного исследования по полному и сокращенному планам;
информация о способе использования регрессионного анализа для оценки периода до повторных исследований или срока годности;
примеры статистических расчетов для определения возможности объединения данных, полученных для различных серий или других факторов.
Допускается использовать статистические подходы и методы анализа, изложенные в научной литературе.
209. Определенные количественные химические показатели качества (например, количественное определение, продукты деградации, содержание консерванта) фармацевтической субстанции и лекарственного препарата при долгосрочном хранении обладают кинетикой нулевого порядка. В связи с этим данные о таких показателях качества подлежат статистическому анализу, предусмотренному приложением N 6 к настоящим Требованиям, включая линейную регрессию и тест объединяемости. Несмотря на то, что кинетика остальных количественных показателей качества (например, pH, растворение), как правило, неизвестна, допускается использовать те же статистические методы, если они применимы.
210. Наличие в настоящем подразделе указаний относительно статистических подходов не означает, что использование статистического анализа является предпочтительным, если можно обосновать, что он не является необходимым. Однако статистический анализ в определенных случаях может быть полезен для подтверждения периодов до повторных исследований или сроков годности, полученных с помощью экстраполяции. Он также может потребоваться для подтверждения предлагаемых периодов до повторных исследований или сроков годности и в других случаях.
3. Представление данных
211. Данные о показателях качества необходимо представить в пригодном для анализа и экспертизы формате (например, в виде таблиц, графиков, текстового описания), оценку полученных данных необходимо включить в регистрационное досье. Значения количественных показателей качества во всех временных точках необходимо представить согласно измерениям (например, содержание в процентах от заявленного). Если проводился статистический анализ, необходимо описать использованные процедуры и лежащие в основе модели предположения и обосновать их. Необходимо представить резюме результатов статистического анализа в виде таблиц и (или) представить данные долгосрочных исследований в графическом виде.
4. Экстраполяция
212. В целях увеличения периода до повторных исследований или срока годности сверх данных долгосрочных исследований допускается осуществить в регистрационном досье экстраполяцию, особенно если при ускоренном хранении значимые изменения не наблюдались. Допустимость экстраполяции данных о стабильности зависит от объема знаний о механизмах изменений, степени согласованности данных с выбранной математической моделью и наличия значимых дополнительных данных. Экстраполяцию необходимо осуществить таким образом, чтобы увеличенный период до повторных исследований или срок годности был действителен в отношении будущих серий, результаты исследования которых близки критериям приемлемости спецификации на выпуск серии лекарственного препарата или фармацевтической субстанции.
213. Экстраполяция данных о стабильности предполагает, что один и тот же характер изменений не изменится и по прошествии периода, охваченного данными долгосрочных исследований. При осуществлении экстраполяции критичной является корректность неизменности характера изменений. При построении линии или кривой регрессии на основании данных долгосрочных исследований эти данные являются контролем корректности предполагаемого характера изменений. Для проверки степени согласия данных с полученной прямой или кривой допускается использовать статистические методы. Такой самоконтроль вне периода, обоснованного данными долгосрочных исследований, невозможен. В связи с этим период до повторных исследований или срок годности, полученный на основании экстраполяции, необходимо во всех случаях верифицировать дополнительными данными долгосрочных исследований по мере их получения. Не следует включать в протокол на серии, в отношении которых взяты обязательства, временную точку, которая соответствует концу периода до повторных исследований или срока годности, полученного на основании экстраполяции, если это специально не обосновано.
5. Оценка данных при определении периода до повторных
исследований стабильных фармацевтических субстанций
или срока годности лекарственных препаратов, подлежащих
хранению при комнатной температуре
214. Систематизированную оценку данных, полученных в ходе формализованных исследований стабильности, следует проводить в соответствии с указаниями, приведенными в настоящем подразделе. Необходимо последовательно оценить данные о стабильности каждого показателя качества. Оценка фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной температуре, начинается с поиска некоторого значимого изменения в условиях ускоренных и, если применимо, промежуточных исследований и продолжается путем анализа тенденций и вариабельности данных долгосрочных исследований. Изложенные ниже условия позволяют осуществить экстраполяцию в целях увеличения периода до повторных исследований и срока годности сверх данных долгосрочных исследований.
В приложении N 6 к настоящим Требованиям приведена схема принятия решений при оценке данных по периоду до повторного исследования и определения срока годности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (за исключением лекарственных препаратов, подлежащих замораживанию).
6. Оценка данных при отсутствии значимого изменения
в условиях ускоренных исследований
215. Случай, при котором результаты долгосрочных и ускоренных исследований должны изменяться во времени статистически незначимо или результаты изменяются со статистически незначимой вариабельностью или без вариабельности.
Если данные долгосрочных и ускоренных исследований свидетельствуют об отсутствии значимых изменений показателя качества во времени или изменения невелики по отношению к критерию приемлемости, а также если отсутствует вариабельность или она статистически незначительна, фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат по данному показателю качества в течение периода до повторных исследований или срока годности укладываются в критерии приемлемости спецификации. В таких случаях статистический анализ, как правило, не требуется, но необходимо представить обоснование его отсутствия. К таким обоснованиям относятся анализ характера протекания изменений или причины их отсутствия, значимость результатов ускоренных исследований, материальный баланс и (или) дополнительные данные, описанные в разделах III и IV настоящих Требований. В целях увеличения периода до повторных исследований или срока годности сверх ускоренных данных допускается осуществление экстраполяции. Предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований.
216. Долгосрочные и ускоренные данные проявляют изменения во времени и (или) вариабельность.
Если данные долгосрочных или ускоренных исследований свидетельствуют о значимых изменениях показателя качества во времени и (или) внутрифакторной либо межфакторной вариабельности, определить период до повторных исследований и срок годности можно с помощью статистического анализа. Если обнаруживаются различия в стабильности между сериями, другими факторами (например, дозировкой, вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом) или комбинациями факторов (например, дозировкой и вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом), которые препятствуют объединению данных, то предлагаемый период до повторных исследований либо срок годности не должен превышать наиболее короткий период (срок), установленный для какой-либо серии, иного фактора или комбинации факторов. Если различия явно объясняются определенным фактором (например, дозировкой), допускается присваивать различные сроки годности различным вариантам определенного фактора (например, различным дозировкам).
217. Необходимо представить результаты анализа, объясняющего причину различий и общую значимость таких различий для лекарственного препарата. Допускается экстраполяция сверх периода, охваченного данными долгосрочных исследований, однако степень экстраполяции будет зависеть от того, подлежат ли данные долгосрочных исследований о показателе качества статистическому анализу.
Если данные долгосрочных исследований не подлежат статистическому анализу, но представлены значимые дополнительные данные, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 1,5 раза, но не более чем на 6 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований. К значимым дополнительным данным относятся удовлетворительные данные долгосрочных исследований серий разработки, которые близки по составу, произведены в меньшем масштабе или упакованы с помощью системы "контейнер - укупорка", подобной системе "контейнер - укупорка", использованной в первичных сериях для исследования стабильности.
Если данные долгосрочных исследований подлежат статистическому анализу, но такой анализ не проводился, то степень экстраполяции соответствует случаю, при котором данные не подлежат статистическому анализу. При этом если статистический анализ проведен, то период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований, если это подтверждено результатами анализа и значимыми дополнительными данными.
7. Оценка данных при наблюдении значимого изменения
в условиях ускоренных исследований
218. Если в условиях ускоренных исследований наблюдается значимое изменение, период до повторных исследований или срок годности будет зависеть от результатов промежуточных и долгосрочных исследований стабильности.
При отсутствии иных значимых изменений следующие физические изменения в условиях хранения при проведении ускоренных исследований не признаются значимыми и не требуют исследований в промежуточных условиях:
размягчение суппозитория, плавление которого предусмотрено при температуре 37 °C, если точка плавления однозначно подтверждена;
несоответствие критериям приемлемости по растворению 12 единиц желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой, если невозможность растворения однозначно обусловлена склеиванием.
Если при ускоренном хранении происходит разделение мягких лекарственных форм на фазы, необходимо провести промежуточные исследования. При определении отсутствия иных значимых изменений необходимо рассмотреть возможность эффектов взаимодействия.
219. Если по результатам хранения в промежуточных условиях значимые изменения не обнаруживаются, допускается осуществить экстраполяцию сверх данных долгосрочных исследований. При этом степень экстраполяции будет зависеть от того, подлежат ли данные статистическому анализу.
Если данные долгосрочных исследований показателя качества не подлежат статистическому анализу, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем на 3 месяца по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований, если он подкреплен значимыми дополнительными данными.
Если данные долгосрочных исследований показателя качества подлежат статистическому анализу, но такой анализ не проводился, то степень экстраполяции соответствует случаю, когда данные не подлежат статистическому анализу. Если статистический анализ проведен, то период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 2 раза, но не более чем на 6 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований, если он подтвержден результатами анализа и значимыми дополнительными данными.
220. Если по результатам хранения в промежуточных условиях обнаружены значимые изменения, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности не должен превышать данные долгосрочных исследований. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность сокращения периода до повторных исследований или срока годности по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований.
8. Оценка данных о периоде до повторных исследований
или сроке годности для фармацевтических субстанций
или лекарственных препаратов, подлежащих хранению
при температуре ниже комнатной
221. Данные о фармацевтической субстанции или лекарственных препаратах, подлежащих хранению в холодильнике, следует оценивать в соответствии с положениями пунктов 215 - 220 настоящих Требований для фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной температуре, за исключением тех случаев, когда имеются особые указания, приведенные ниже. Следует использовать блок-схему, предусмотренную приложением N 6 к настоящим Требованиям.
222. Если по результатам ускоренных исследований значимые изменения во времени не обнаруживаются, то экстраполяция периода до повторных исследований или срока годности сверх периода, охваченного данными долгосрочных исследований, осуществляется в соответствии с положениями пунктов 216 - 218 настоящих Требований, за исключением того, что степень экстраполяции должна быть более ограниченной (то есть на более короткий срок).
Если данные долгосрочных и ускоренных исследований свидетельствуют о незначительном изменении и небольшой вариабельности, то без вспомогательного статистического анализа предлагаемый период до повторных исследований или срок годности, как правило, допускается увеличить не более чем в 1,5 раза, но не более чем на 6 месяцев сверх периода, охваченного данными долгосрочных исследований.
Если данные долгосрочных и ускоренных исследований свидетельствуют о значимом изменении во времени и (или) вариабельности, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем на 3 месяца, в случае, если данные долгосрочных исследований подлежат статистическому анализу, но он не проводился, или данные долгосрочных исследований не подлежат статистическому анализу, но представлены значимые дополнительные данные.
Если данные долгосрочных или ускоренных исследований свидетельствуют о значимом изменении во времени и (или) вариабельности, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 1,5 раза, но не более чем на 6 месяцев сверх периода, охваченного данными долгосрочных исследований, в случае, если данные долгосрочных исследований подлежат статистическому анализу и он проводился, и в случае, если экстраполяция обоснована результатами анализа и значимыми дополнительными данными.
223. Если значимые изменения выявляются в промежутке между 3-м и 6-м месяцами при ускоренном хранении, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности определяется данными долгосрочных исследований. При этом осуществление экстраполяции недопустимо. Кроме того, может потребоваться сокращение периода до повторных исследований или срока годности по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований. Если данные долгосрочных исследований варьируются, то допускается верифицировать предлагаемый период до повторных исследований или срок годности с помощью статистического анализа.
Если значимое изменение выявляется в первые 3 месяца при ускоренном хранении, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности определяется данными долгосрочных исследований. При этом осуществление экстраполяции недопустимо. Может потребоваться сокращение периода до повторных исследований или срока годности по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований. Если данные долгосрочных исследований варьируются, то допускается верифицировать предлагаемый период до повторных исследований или срок годности с помощью статистического анализа. Кроме того, необходимо представить анализ влияния кратковременных отклонений за пределы заявленных условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке). Указанный анализ, если применимо, можно усилить данными последующего исследования 1 серии фармацевтической субстанции или лекарственного препарата при ускоренном хранении менее 3 месяцев.
224. Период до повторных исследований фармацевтических субстанций или срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, должен определяться данными долгосрочных исследований. При отсутствии данных ускоренных исследований фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, в целях исследования влияния кратковременных отклонений за пределы предлагаемых условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке) следует изучить 1 серию при повышенной температуре (например, при 5 3 °C или 25 2 °C) в течение соответствующего периода.
225. Период до повторных исследований фармацевтических субстанций или срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению при температуре ниже минус 20 °C, должен определяться данными долгосрочных исследований и рассматриваться отдельно в каждом конкретном случае.
9. Общие подходы к статистической обработке данных
226. На момент подачи регистрационного досье для анализа данных долгосрочных исследований стабильности первичных серий следует использовать статистические методы. Целью такого анализа является определение с высокой степенью надежности периода до повторных исследований или срока годности, в течение которого количественные показатели качества будут соответствовать критериям приемлемости для всех будущих серий, произведенных, упакованных и хранящихся в схожих условиях.
227. Если для оценки данных долгосрочных исследований вследствие выявленных изменений во времени и (или) вариабельности проводился статистический анализ, то для анализа данных серий, в отношении которых взяты обязательства, в целях верификации или увеличения ранее одобренного периода до повторных исследований или срока годности необходимо использовать тот же метод анализа.
228. Для оценки данных о стабильности количественного показателя качества и определения периода до повторных исследований и срока годности целесообразно использовать регрессионный анализ. Характер зависимости между показателем качества и временем определяет необходимость преобразования данных в целях проведения линейного регрессионного анализа. Зависимость может быть выражена линейной или нелинейной функцией на арифметической или логарифмической шкале.
229. Приемлемым подходом определения периода до повторных исследований или срока годности является анализ количественного показателя качества (например, количественное определение, продукты деградации) путем выяснения наиболее ранней временной точки, в которой 95-процентный доверительный предел среднего значения количественного показателя пересекает предложенный критерий приемлемости.
230. Критерий приемлемости показателя качества, уменьшающегося во времени, сравнивают с нижним односторонним 95-процентным доверительным пределом. Критерий приемлемости показателя качества, увеличивающегося со временем, сравнивают с верхним односторонним 95-процентным доверительным пределом. Если показатель качества может изменяться разнонаправленно или сведения о характере его изменения отсутствуют, необходимо рассчитать двусторонние 95-процентные доверительные пределы и сравнить их границы с верхним и нижним критериями приемлемости.
231. При использовании статистического метода для анализа данных в целях получения надежного статистического заключения о предлагаемом периоде повторных исследований или сроке годности необходимо учитывать план исследования стабильности. Указанный подход позволяет определить период до повторных исследований или срок годности серии либо нескольких серий, если после проведения необходимых статистических тестов данные были объединены. Примеры статистических подходов к анализу данных о стабильности для исследований с одним или многими критериями, проводимыми по полному или сокращенному плану, приведены в подразделе 10 настоящего раздела.
10. Примеры статистических подходов к анализу данных
о стабильности
232. Линейная регрессия, тесты на объединяемость и статистическое моделирование являются примерами статистических методов и процедур, которые допускается использовать при анализе данных о стабильности, подлежащих статистическому анализу количественного показателя качества, для которого предложен критерий приемлемости.
11. Анализ данных одной серии
233. Предполагается, что зависимость между определенным количественным показателем качества и временем носит линейный характер. На рисунке 1 представлена линия регрессии для показателя "Количественное определение" лекарственного препарата с верхним и нижним критериями приемлемости, установленными на уровне 105 и 95 процентов от заявленного, с 12-месячными данными долгосрочных исследований и предлагаемым сроком годности, равным 24 месяцам. В указанном примере используются двусторонние 95-процентные доверительные пределы для среднего значения, поскольку заранее неизвестно, увеличится или уменьшится со временем количественное определение (например, лекарственного препарата на водной основе в полупроницаемом контейнере). Нижний доверительный предел пересекает нижний критерий приемлемости на сроке 30 месяцев, тогда как верхний доверительный предел вообще не пересекает верхний критерий приемлемости. Таким образом, предлагаемый срок годности, равный 24 месяцам, подтверждается статистическим анализом показателя "Количественное определение" при условии соблюдения положений пунктов 215 - 231 настоящего раздела.
234. При анализе данных показателя качества, для которого установлен верхний или нижний критерий приемлемости, рекомендуется использовать соответствующий односторонний 95-процентный предел для среднего. На рисунке 2 представлена линия регрессии для продукта деградации лекарственного препарата с 12-месячными данными долгосрочных исследований и предлагаемым сроком годности, равным 24 месяцам, при этом критерий приемлемости не превышает 1,4 процента. Верхний односторонний 95-процентный доверительный предел для среднего пересекает критерий приемлемости на сроке, равном 31 месяцу. Таким образом, предлагаемый срок годности, равный 24 месяцам, подтверждается статистическим анализом показателя "Продукт деградации" при условии соблюдения положений пунктов 215 - 231 настоящего раздела.
235. При применении указанного в пункте 234 настоящего подраздела подхода ожидается, что среднее значение количественного показателя качества (например, количественное определение, продукты деградации) будет соответствовать критериям приемлемости до конца периода до повторных исследований или срока годности при 95-процентном доверительном уровне.
Указанный подход допускается использовать для определения периода до повторных исследований или срока годности 1 серии, отдельных серий или нескольких серий после объединения данных с использованием надлежащих статистических тестов, описанных ниже.
Рис. 1. Определение срока годности на основании данных количественного определения с использованием верхнего и нижнего пределов критерия приемлемости (долгосрочные исследования стабильности при температуре 25 °C и относительной влажности 60%)
Рис. 2. Определение срока годности на основании данных о содержании продукта деградации с использованием верхнего предела критерия приемлемости (долгосрочные исследования стабильности при температуре 25 °C и относительной влажности 60%)
12. Анализ данных исследований 1 фактора по полному плану
236. Период до повторных исследований фармацевтической субстанции или срок годности лекарственных препаратов, представленных в 1 дозировке, 1 вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом, как правило, определяется по результатам исследования стабильности не менее 3 серий. При анализе данных таких однофакторных исследований с 1 серией по полному плану допускается использовать 2 статистических подхода.
Первый статистический подход направлен на установление того, подтверждают ли данные всех серий предлагаемый период до повторных исследований или срок годности.
Второй статистический подход (тест на объединяемость) используется для определения допустимости объединения данных различных серий в целях получения единой величины периода до повторных исследований или срока годности.
237. Оценка подтверждения предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности всех исследуемых серий.
Целью подхода является определение, насколько полученный по результатам исследований период до повторных исследований или срок годности всех серий более продолжительный, чем предлагаемый. С использованием процедуры, предусмотренной пунктами 233 - 244 настоящего подраздела, на основании отдельных точек пересечения, отдельных наклонов и объединенной среднеквадратической ошибки, рассчитанной для всех серий, необходимо оценить период до повторных исследований или срок годности каждой серии. Если расчетный период до повторных исследований или срок годности каждой серии более продолжительный, чем предлагаемый, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности считается приемлемым при условии соблюдения указаний по экстраполяции, предусмотренных пунктами 214 - 231 настоящего раздела. Проводить тест на объединяемость и определять наиболее упрощенную модель не требуется, за исключением случая, если один или более расчетных периодов до повторных исследований или сроков годности короче предлагаемого, для определения возможности объединения серий для обоснования более длительного периода до повторных исследований или срока годности проводится тест на объединяемость.
Указанный подход также допустим в рамках процесса объединения, предусмотренного пунктами 238 и 239 настоящего подраздела. Если линии регрессии отдельных серий имеют общий наклон и рассчитаные периоды до повторных исследований или сроки годности, основанные на общем наклоне и отдельных точках пересечения, находятся дальше предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности, то продолжать тест на объединяемость точек пересечения, как правило, не требуется.
238. Оценка объединяемости данных разных серий.
Ковариационный анализ
Перед объединением данных нескольких серий в целях определения периода до повторных исследований или срока годности необходимо провести предварительный статистический тест, чтобы определить, имеют ли линии регрессии разных серий общий наклон и общую нулевую точку пересечения. Для выявления различий между наклонами и точками пересечения линий регрессии различных серий допускается проведение ковариационного анализа (ANCOVA), в котором время принимается за ковариату. Каждый из указанных тестов необходимо проводить при уровне значимости, равном 0,25, чтобы компенсировать ожидаемую низкую мощность исследования вследствие относительно небольшого размера выборки, характерного для типичного формализованного исследования стабильности.
Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов отвергается (то есть имеются значимые различия между наклонами разных серий), то объединять данные различных серий недопустимо. Период до повторных исследований или срок годности отдельных серий по результатам исследования стабильности можно определить с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего раздела, с использованием отдельных точек пересечения, отдельных наклонов и объединенной среднеквадратической ошибки среднего, рассчитанной для всех серий. За период до повторных исследований или срок годности всех серий принимается значение серии с наименьшей оценкой (наименьшим уровнем наклона).
Если по результатам теста гипотеза о равности точек пересечения отвергается, но не отвергается гипотеза о равности наклонов (то есть имеются значимые различия между точками пересечения разных серий, но значимые различия между наклонами отсутствуют), то допускается объединить данные с целью расчета общего наклона. Период до повторных исследований или срок годности отдельных серий по результатам исследования стабильности необходимо определить с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего подраздела, с использованием общего наклона и отдельных точек пересечения. За период до повторных исследований или срок годности всех серий принимается значение серии с наименьшей оценкой.
Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов и точек пересечения при уровне значимости 0,25 не отвергается (то есть значимые различия между наклонами и точками пересечения разных серий отсутствуют), то допускается объединить данные всех серий. Единый период до повторных исследований или срок годности определяется на основании объединенных данных с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего подраздела, в отношении всех серий. Расчетный период до повторных исследований или срок годности, полученный на основании объединенных данных, как правило, длиннее такого периода или срока годности отдельных серий, поскольку вследствие увеличения объема данных при их объединении ширина доверительного предела среднего становится уже.
При правильном порядке проведения теста на объединяемость сначала тестируется объединяемость наклонов, затем - точек пересечения. Для определения периода до повторных исследований или срока годности допускается использовать наиболее упрощенную модель (то есть отдельные наклоны, общий наклон с отдельными точками пересечения или общий наклон и общую точку пересечения).
239. Для определения периода до повторных исследований или срока годности также допускается использовать другие статистические методы. Например, если заранее можно определить приемлемые различия между наклонами или средний период до повторных исследований либо срок годности серий, то для оценки эквивалентности наклонов и среднего периода до повторных исследований или срока годности допускается использовать соответствующие методы с целью проверки объединяемости данных. Однако такие методы необходимо заранее описать, оценить и обосновать, а также в определенных случаях согласовать с уполномоченным органом государства-члена. Для подтверждения приемлемости статистических свойств альтернативного метода целесообразно проведение моделирования (если применимо).
13. Анализ данных многофакторных исследований
по полному плану
240. Стабильность лекарственного препарата в многофакторном исследовании по полному плану может в некоторой степени отличаться в зависимости от комбинации факторов. При анализе таких данных возможны 2 подхода.
Первый подход направлен на установление того, подтверждают ли данные всех комбинаций факторов предлагаемый период до повторных исследований или срок годности.
Второй подход (тест на объединяемость) используется для определения допустимости объединения данных различных комбинаций факторов в целях получения единой величины периода до повторных исследований или срока годности.
241. Оценка подтверждения предлагаемого срока годности исследованиями всех комбинаций факторов.
Целью подхода является определение, насколько рассчитанный по результатам исследований срок годности всех комбинаций факторов более продолжительный, чем предлагаемый. Необходимо построить статистическую модель, включающую в себя все необходимые факторы и комбинации факторов, предусмотренные пунктом 238 настоящего раздела (ковариационный анализ), и для каждого варианта каждого фактора и каждой комбинации факторов определить сроки годности.
Если все сроки годности, рассчитанные по оригинальной модели, более продолжительные, чем предлагаемый, то дальнейшее построение модели не требуется, а предлагаемый срок годности считается приемлемым при условии соблюдения указаний, предусмотренных пунктами 215 - 231 настоящего раздела. Если один или более расчетных сроков годности короче предлагаемого, строят модель, предусмотренную пунктом 245 настоящего раздела (ковариационный анализ). Однако до подтверждения данными предлагаемого срока годности построение окончательной модели не требуется. Сроки годности можно рассчитывать на любой стадии процесса построения модели, и дальнейшие усилия по упрощению модели не требуются, если сроки годности на всех стадиях длиннее предлагаемого.
По сравнению с подходом, предусмотренным пунктом 245 настоящего подраздела (ковариационный анализ), такой подход позволяет упростить анализ результатов сложного многофакторного исследования стабильности.
242. Проверка объединяемости данных разных серий.
Объединение данных различных комбинаций факторов до статистического подтверждения возможности такого объединения не допускается.
243. Проверка объединяемости данных только по фактору "серия" (то есть на основании их принадлежности к одной серии).
Если каждая комбинация факторов рассматривается в отдельности, то проверять на объединяемость данные о стабильности допускается только по сериям, а срок годности по комбинациям факторов, не являющихся фактором "серия", следует определять отдельно согласно процедуре, предусмотренной пунктами 237 - 240 настоящего раздела. Например, в отношении лекарственного препарата, представленного в 2 дозировках и 4 вариантах вместимости контейнера, необходимо проанализировать 8 совокупностей данных из комбинаций "дозировка - вместимость контейнера" и соответственно отдельно оценить 8 сроков годности. Если поставлена задача определения единого срока годности для всех комбинаций факторов, то таким сроком выбирается наиболее короткий. Однако при применении такого подхода не используются преимущества данных всех комбинаций факторов, поэтому срок годности менее продолжительный, чем при использовании подхода, предусмотренного пунктом 244 настоящего подраздела.
244. Проверка объединяемости данных по всем факторам и их комбинациям.
Если данные о стабильности тестируются на объединяемость по всем факторам и комбинациям факторов и результаты подтверждают допустимость объединения данных, то реально получить единый срок годности, который был бы более продолжительным, чем срок, полученный при его определении на основании отдельных комбинаций факторов. Такой срок годности является более продолжительным, поскольку вследствие увеличения объема данных при объединении серий, дозировок, вариантов вместимости контейнера и (или) номинальных объемов ширина доверительного предела среднего становится уже.
245. Ковариационный анализ.
Для выявления различий между наклонами и точками пересечения линий регрессии различных факторов и комбинаций факторов допускается проведение ковариационного анализа. Целью такой процедуры является проверка возможности в целях установления единого срока годности объединения данных о различных комбинациях факторов.
Полная статистическая модель должна включать в себя параметры "точка пересечения" и "наклон" всех основных эффектов и эффектов взаимодействия, а также параметр, отражающий случайную ошибку измерений. Если представлено обоснование, что взаимодействие высоких порядков крайне незначимо, то включать в модель эти параметры не требуется. Если аналитические результаты первой временной точки получены для готовой лекарственной формы до ее упаковки, то для вместимости контейнера допускается исключить из полной модели параметр "точка пересечения", поскольку результаты различных вариантов вместимости контейнера и (или) номинальных объемов совпадают.
Необходимо описать тесты на объединяемость с указанием, наблюдались ли статистически значимые различия между факторами и комбинациями факторов. При правильном порядке проведения проверки на объединяемость сначала тестируется объединяемость параметра "наклон", затем параметра "точка пересечения", а эффекты взаимодействия тестируются до основных эффектов. Например, допускается начинать проверку параметра "наклон", затем параметра "точка пересечения" высших порядков взаимодействия и продолжать ее путем проверки сначала параметра "наклон", а затем параметра "точка пересечения" простых основных эффектов. Полученную наиболее упрощенную модель (после установления статистической значимости всех оставшихся параметров) допускается использовать для определения сроков годности.
Все тесты необходимо проводить при приемлемых уровнях значимости. В отношении параметров, включающих в себя параметр "серия", рекомендуется использовать уровень значимости, равный 0,25, для остальных параметров - 0,05. Если по результатам теста на объединяемость выясняется, что объединять данные различных комбинаций факторов допускается, то определение срока годности для объединенных данных осуществляется с помощью процедуры, предусмотренной пунктами 233 - 235 настоящего раздела.
Если по результатам проверки на объединяемость обнаруживается, что данные некоторых факторов или комбинаций факторов не подлежат объединению, возможны 2 сценария: для каждого варианта факторов и комбинаций факторов, оставшихся в модели, срок годности определяется отдельно или в качестве единого срока годности выбирается наиболее короткий из всех вариантов факторов и комбинаций факторов.
246. Другие методы.
Допускается использовать также другие статистические процедуры. Например, для оценки эквивалентности наклонов и среднего срока годности допускается использовать соответствующие процедуры с целью теста на объединяемость данных. Однако такую процедуру необходимо заранее описать, оценить и обосновать, а также в определенных случаях согласовать с уполномоченным органом государства-члена. Для подтверждения приемлемости статистических свойств альтернативной процедуры целесообразно проведение симуляций (если применимо).
14. Анализ данных при выборе крайних вариантов (брекетинге)
247. Статистические процедуры, описанные в пунктах 240 - 246 настоящего раздела, допускается использовать при анализе данных о стабильности, полученных по результатам исследования с использованием выбора крайних вариантов (брекетинга). Например, в отношении лекарственного препарата, представленного в 3 дозировках (S1, S2 и S3) и 3 вариантах вместимости контейнеров (P1, P2 и P3), которые были изучены в исследовании с использованием выбора крайних вариантов (брекетинга), в соответствии с которым исследовались лишь 2 крайних варианта вместимости контейнера (P1 и P3), будет получено 6 совокупностей данных из 3 x 2 комбинаций "дозировка - вместимость контейнера". Для определения срока годности допускается анализировать данные в отдельности в соответствии с пунктом 243 настоящего раздела или перед определением срока годности провести тест на объединяемость в соответствии с пунктами 244 - 246 настоящего раздела.
Выбор крайних вариантов (брекетинг) предполагает, что стабильность лекарственных препаратов с крайними вариантами дозировок и вариантами вместимости контейнеров отражает стабильность лекарственных препаратов с промежуточными вариантами дозировок. Если согласно статистическому анализу стабильность лекарственного препарата в крайних дозировках или вариантах вместимости контейнеров различается, лекарственные препараты в промежуточных дозировках и вариантах вместимости контейнеров признаются не более стабильными, чем наименее стабильный лекарственный препарат с крайним вариантом фактора. Например, если P1 в указанном примере выбора крайних вариантов (брекетинга) менее стабилен, чем P3, то срок годности P2 не должен превышать таковой для P1. Интерполяция между P1 и P3 не допускается.
15. Анализ данных исследований по плану, предусматривающему
матричное планирование
248. Согласно матричному планированию в каждой отдельно взятой временной точке изучается только доля от общего количества проб. В связи с этим необходимо удостовериться, что исследованы все факторы и комбинации факторов, способные повлиять на определение срока годности. Для полноценной интерпретации результатов исследования и определения срока годности необходимо руководствоваться определенными обоснованными предположениями. Например, предположение о том, что стабильность исследованных проб отражает стабильность всех проб, должно быть валидным. Кроме того, если план не сбалансирован, то некоторые факторы или взаимодействия факторов могут выпасть из исследования. В отношении различных вариантов комбинаций факторов, подлежащих объединению, может выдвигаться предположение о том, что взаимодействия факторов высшего порядка незначимы. Поскольку статистически проверить предположение о незначительности параметров высшего порядка, как правило, невозможно, применение матричного планирования возможно только при обоснованном предположении, подкрепленном дополнительными данными, что такие взаимодействия действительно незначительны.
Для анализа данных о стабильности, полученных по результатам исследования с применением матричного планирования, допускается использовать статистическую процедуру, предусмотренную пунктами 240 - 246 настоящего раздела. В статистическом анализе необходимо описать использованные предположения и процедуру. В частности, необходимо указать предположения, лежащие в основе модели, в которой параметры взаимодействия незначительны. Если для исключения из модели взаимодействий факторов использовалась предварительная процедура, ее необходимо описать и обосновать. Необходимо описать конечную модель, которая использовалась для определения срока годности. Определение срока годности необходимо осуществить по каждому из оставшихся в модели параметров. Использование матричного планирования может давать заниженное значение срока годности, чем срок годности, получаемый при использовании полного плана исследований.
Если план исследований предусматривает выбор крайних вариантов и матричное планирование, допускается применять статистическую процедуру, предусмотренную пунктами 240 - 246 настоящего раздела.
1. Общие положения
249. В настоящем разделе приведены требования к данным о стабильности, которые необходимо представить с целью обоснования внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы. В настоящем разделе представлены общие указания о внесении изменений IA и IB типов и рассматриваются требования к данным при наиболее частых изменениях III типа. Настоящий раздел разъясняет и дополняет требования, предъявляемые к стабильности фармацевтической субстанции и лекарственных препаратов и содержащиеся в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.
250. Положения настоящего раздела применимы к фармацевтической субстанции и соответствующим лекарственным препаратам, полученным путем химического синтеза. Радиофармацевтические препараты, биологические (иммунологические) препараты и препараты, полученные биотехнологическим путем, не входят в сферу применения настоящего раздела.
251. Если вносимые изменения требуют получения данных о стабильности готового препарата или фармацевтической субстанции, необходимые исследования стабильности, включая серии, в отношении которых взяты обязательства, во всех случаях следует продолжать в течение одобренного уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства при регистрации лекарственного препарата срока годности (периода до повторных исследований). Если при хранении обнаруживаются отклонения от показателей стабильности, например, несоответствие (в том числе потенциальное) спецификации, необходимо незамедлительно оповестить об этом уполномоченные органы государств-членов, выдавшие регистрационное удостоверение соответствующего лекарственного препарата.
252. Объем и план исследований стабильности в целях внесения изменений определяются знанием и опытом, накопленными по результатам исследования фармацевтической субстанции и готовых препаратов, с учетом следующих сведений:
а) в случае фармацевтической субстанции: профиль стабильности, включая результаты стрессовых исследований (если применимо) (за исключением растительных препаратов), дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований;
б) в случае готовых препаратов: дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований.
253. При любых изменениях заявитель определяет влияние вносимых изменений на показатели качества и стабильность фармацевтической субстанции и (или) готовых лекарственных препаратов.
254. Если требуются данные о стабильности, выбор условий исследований осуществляется в соответствии с разделами III - VII настоящих Требований. Для исследования стабильности могут применяться выбор крайних вариантов (брекитинг) и матричное планирование в соответствии с разделом VIII настоящих Требований.
255. Результаты исследований стабильности измененной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включая запрошенный промежуток времени, описанный в настоящем разделе, с использованием условий долгосрочных и ускоренных исследований следует сравнивать с исследованиями, проведенными с неизмененной фармацевтической субстанцией или готовым препаратом. Это обеспечивает отсутствие негативного влияния на профиль стабильности, то есть пределы спецификаций на фармацевтическую субстанцию или лекарственный препарат будут соблюдаться на конец предложенного периода до повторных исследований или срока годности. Сравнительные данные неизмененного препарата, подаваемые с изменением, могут быть основаны на прошлых исследованиях.
В отношении лекарственного растительного сырья, промежуточных продуктов и соответствующих растительных лекарственных препаратов также должны применяться руководства по качеству лекарственных растительных препаратов, утверждаемые Комиссией. При наличии обоснования заявителя и информации об условиях хранения препарата ниже 25 °C исследование растительного сырья и лекарственных растительных препаратов в условиях ускоренных или промежуточных исследований допускается не проводить.
Если допустима экстраполяция, следует обратиться к подразделу 3 настоящего раздела.
256. Изменения I типа.
Если вносимые изменения в регистрационное досье удовлетворяют критериям изменений IA типа, указанным в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, и необходимо представить данные о стабильности, предусмотренные дополнением V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.
В соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы изменение IB типа является изменением, при котором всегда требуется представление данных о стабильности. В дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы приводятся примеры различных вариантов изменений IB типа, которые были включены в него вместе с требуемой документацией. Если изменение может повлиять на стабильность, необходимые на момент подачи регистрационного досье данные о стабильности указаны в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы. В иных случаях изменений IB типа по умолчанию, которые не описаны отдельно в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, объем необходимых данных о стабильности определяется в каждом отдельном случае. Необходимо учитывать специальные требования к указанным изменениям, которые были включены в дополнение V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы в качестве примеров.
257. Изменения II типа описаны в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, при этом в большинстве указанных в нем случаев требования к необходимым данным при внесении таких изменений не содержатся в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.
Изменения II типа, приведенные далее, касаются отдельных изменений II типа, приведенных в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы. Данные о стабильности, указанные ниже, должны быть частью документации, подаваемой в связи с изменением.
258. Код изменения Б.I.а.1.б (приведен в соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы). Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье лекарственного препарата отсутствует сертификат соответствия Европейской фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: внесение нового производителя фармацевтической субстанции, обоснованной мастер-файлом фармацевтической субстанции.
При введении производителя фармацевтической субстанции, обоснованного мастер-файлом фармацевтической субстанции, данные о стабильности необходимо включить в часть мастер-файла фармацевтической субстанции производителя.
В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе VI настоящих Требований.
Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.
259. Код изменения Б.I.а.1.в. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье лекарственного препарата отсутствует сертификат соответствия Европейской фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: предлагаемый производитель использует резко отличающийся способ синтеза или условия производства, которые могут изменить такие важные показатели качества фармацевтической субстанции, как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность.
В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе V настоящих Требований.
Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.
260. Код изменения Б.I.а.1.ж. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: внесение нового производителя фармацевтической субстанции, не имеющей мастер-файла фармацевтической субстанции и требующей существенного обновления соответствующего раздела регистрационного досье фармацевтической субстанции.
В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе VI настоящих Требований.
Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.
261. Код изменения Б.I.а.2.б. Изменение процесса производства фармацевтической субстанции: значимое изменение процесса производства фармацевтической субстанции, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. При изменении процесса производства фармацевтической субстанции допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) фармацевтической субстанции может привести к снижению ее стабильности, необходимо представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований фармацевтической субстанции до и после ее изменения:
для стабильных фармацевтических субстанций - 3-месячное исследование на 1 серии, объем которой не меньше, чем объем опытно-промышленной серии (определение стабильной фармацевтической субстанции представлено в подразделе 3 настоящего раздела);
для нестабильных фармацевтических субстанций - 6-месячное исследование на 3 сериях, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.
Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.
262. Код изменения Б.I.а.2.г. Изменения процесса производства фармацевтической субстанции: изменение затрагивает лекарственный растительный препарат, а именно: географический источник, способ производства или приготовления. При изменении процесса производства фармацевтической субстанции допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) фармацевтической субстанции может привести к снижению ее стабильности, необходимо представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований фармацевтической субстанции до и после ее изменения:
для стабильных фармацевтических субстанций - 3-месячное исследование на 1 серии, объем которой не меньше, чем объем опытно-промышленной серии (определение стабильной фармацевтической субстанции представлено в подразделе 3 настоящего раздела);
для нестабильных фармацевтических субстанций - 6-месячное исследование на 3 сериях, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.
Если изменение показателей качества фармацевтических субстанций может привести к снижению стабильности готового препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.
263. Код изменения Б.I.в.1.б. Изменение первичной упаковки фармацевтической субстанции: качественный и (или) количественный состав для стерильных или незамороженных биологических (иммунологических) фармацевтических субстанций.
При изменении первичной упаковки стерильной фармацевтической субстанции необходимо представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности фармацевтической субстанции в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий. Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции.
264. Код изменения Б.II.а.3.б.2. Изменение состава (вспомогательных веществ) готового препарата: качественные или количественные изменения 1 или более вспомогательных веществ, которые могут существенно повлиять на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. При изменении состава готового препарата допускается использование следующих подходов:
а) для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением, растворы), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
б) для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
265. Код изменения Б.II.а.4.б. Изменение массы оболочки лекарственных форм для приема внутрь или изменение массы оболочки капсулы: лекарственные формы с кишечнорастворимым, модифицированным или пролонгированным высвобождением, в которых оболочка является критическим фактором высвобождения.
При изменении массы оболочки лекарственных форм для приема внутрь рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
266. Код изменения Б.II.а.5. Изменение концентрации однодозного, полностью вводимого парентерального препарата при неизменности содержания фармацевтической субстанции на единицу дозы (то есть дозировки).
При изменении концентрации однодозного, полностью вводимого парентерального препарата рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
267. Код изменения Б.II.б.1.в. Замена или добавление новой производственной площадки для части или всех процессов производства готового препарата: площадка, на которой осуществляются производственные операции для биологических (иммунологических) лекарственных препаратов или лекарственных форм, произведенных с помощью сложных производственных процессов, за исключением выпуска серий, контроля серий и вторичной (потребительской) упаковки.
Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.
При изменении (замене или добавлении) производственной площадки для части или всего процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
268. Код изменения Б.II.б.3.б. Изменение процесса производства готового препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве готового препарата: значимые изменения процесса производства, которые могут оказать значимое влияние на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
269. Код изменения Б.II.б.3.г. Изменение процесса производства готового препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве готового препарата: введение нестандартного метода терминальной стерилизации.
При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
270. Код изменения Б.II.б.3.д. Изменение процесса производства лекарственного препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве лекарственного препарата: введение или увеличение избытка, используемого в отношении фармацевтической субстанции.
При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
271. Код изменения Б.II.б.4.г. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) лекарственного препарата: изменение затрагивает остальные лекарственные формы, производящиеся с помощью комплексных процессов производства.
При изменении размера серии готового препарата допускается использование следующих подходов.
Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
272. Код изменения Б.II.д.1.а.З. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: качественный и количественный составы стерильных лекарственных препаратов и биологических (иммунологических) лекарственных препаратов.
Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.
При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующих подходов.
Если в результате изменения предполагается использование упаковки, обладающей меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно в отношении мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
273. Код изменения Б.II.д.1.а.4. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: качественный и количественный составы. Изменение затрагивает упаковку, обладающую меньшими защитными свойствами, при одновременном изменении условий хранения и (или) сокращении срока годности.
При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующего подхода.
При использовании упаковок, обладающих меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно в отношении мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
274. Код изменения Б.II.д.1.б.2. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: изменение вида контейнера или добавление нового контейнера. Стерильные лекарственные препараты и биологические (иммунологические) лекарственные препараты.
Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.
При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующего подхода.
При использовании упаковок, обладающих меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно для мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
275. Код изменения Б.II.д.4.б. Изменение формы или вместимости контейнера либо укупорки (первичной упаковки): изменение формы или вместимости затрагивает критичные показатели упаковочного материала, которые могут в значительной степени повлиять на доставку, применение, безопасность или стабильность лекарственного препарата.
При изменении первичной упаковки готового препарата, которое может оказать значимое влияние на его стабильность, допускается использование следующего подхода.
Если изменение показателей качества (например, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:
для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;
для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
276. Код изменения Б.II.д.5.в. Изменение вместимости упаковки лекарственного препарата: изменение номинальной массы (номинального объема) стерильных многодозных (однодозных с частичным извлечением) парентеральных лекарственных препаратов и биологических (иммунологических) многодозных парентеральных лекарственных препаратов.
Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.
При изменении вместимости упаковки готового препарата допускается использование следующего подхода.
Если изменение показателей качества (например, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения, а именно: рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.
2. Серии, в отношении которых взяты обязательства
277. В отношении всех изменений IA и IB типов, требующих получения данных о стабильности готового препарата, необходимо провести дальнейшие исследования на сериях, в отношении которых взяты обязательства.
278. В отношении всех изменений II типа, требующих получения данных о стабильности готового препарата, необходимо изучить в соответствии с протоколом исследования стабильности в условиях долгосрочных исследований первую промышленную серию, произведенную в соответствии с одобренным изменением. Протокол исследования стабильности должен соответствовать регистрационному досье лекарственного препарата на момент его подачи, за исключением случая внесения в него изменений в установленном порядке. Продолжительность исследований стабильности должна составлять не менее срока годности лекарственного препарата. Результаты таких исследований необходимо представлять по запросу уполномоченных органов государств-членов. В случае обнаружения проблем, связанных с обеспечением стабильности лекарственного препарата или фармацевтической субстанции, необходимо немедленно оповестить об этом уполномоченные органы государств-членов.
3. Анализ данных
279. Если в соответствии с представленными данными при хранении в долгосрочных (при температуре 25 °C и относительной влажности 60% или при температуре 30 °C и относительной влажности 65%) и ускоренных (при температуре 40 °C и относительной влажности 75%) условиях или при соблюдении условий, описанных в разделах II, IV, VI и VII настоящих Требований, в отношении препаратов на водной основе в полупроницаемых контейнерах негативные данные в отношении стабильности фармацевтической субстанции или лекарственного препарата не обнаруживаются, то по результатам сравнения с исходными данными допускается сохранить ранее одобренный период до повторных исследований или срок годности. В случае обнаружения негативного влияния на стабильность препарата необходимо установить новый срок годности. Вопрос о возможности экстраполяции данных исследований решается в каждом случае по результатам представленных данных исследований стабильности.
280. В случае если данные, представленные в условиях реального времени, подтверждаются результатами проведенных исследований в ускоренных или промежуточных условиях, допускается увеличить период до повторных исследований или срок годности сверх срока, установленного по результатам проведенных на текущий момент времени исследований. В случае если данные долгосрочных и ускоренных исследований свидетельствуют о незначимом изменении или отсутствии изменения и небольшой вариабельности либо ее отсутствии, то возможна экстраполяция предлагаемого периода до повторных исследований, до 2 раз превышающая срок, охваченный данными долгосрочных исследований, но не более чем на 12 месяцев. Степень, которая определяется в каждом отдельном случае, на которую допускается экстраполяция после изменения фармацевтической субстанции или готового препарата и которая не оказывает негативного влияния на стабильность, будет сильно зависеть от изменения во времени, вариабельности полученных данных, предлагаемых условий хранения и объема проведенного статистического анализа.
Таблица 1
Климатическая зона
|
Описание
|
Критерии (средняя годовая температура, измеренная на открытом воздухе, или среднее парциальное давление водяного пара)
|
Условия проведения долгосрочных исследований (температура и относительная влажность)
|
I
|
Умеренный климат
|
стабильности для стран ВОЗ
Таблица 2
Название страны
|
Условия проведения долгосрочных исследований (температура и относительная влажность)
|
Австралийский Союз
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Австрийская Республика
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Азербайджан
|
30 °C и 65%
|
Албания
|
25 °C и 60%
|
Алжир
|
25 °C и 60%
|
Андорра
|
25 °C и 60%
|
Ангола
|
30 °C и 65%
|
Антигуа и Барбуда
|
30 °C и 75%
|
Аргентина
|
25 °C и 60%
|
Армения
|
25 °C и 60%
|
Афганистан
|
30 °C и 65%
|
Багамские острова
|
30 °C и 65%
|
Бангладеш
|
30 °C и 65%
|
Барбадос
|
30 °C и 75%
|
Бахрейн
|
30 °C и 65%
|
Республика Беларусь
|
25 °C и 60%
|
Белиз
|
30 °C и 65%
|
Бельгия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Бенин
|
30 °C и 65%
|
Болгария
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Боливарианская Республика Венесуэла
|
30 °C и 70% или 30 °C и 75%
|
Боливия
|
30 °C и 70% или 30 °C и 75%
|
Босния и Герцеговина
|
25 °C и 60%
|
Ботсвана
|
25 °C и 60%
|
Бразилия
|
30 °C и 75%
|
Бруней-Даруссалам
|
30 °C и 75%
|
Буркина-Фасо
|
30 °C и 65%
|
Бурунди
|
30 °C и 65%
|
Бутан
|
30 °C и 65%
|
Республика Македония
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Вануату
|
30 °C и 65%
|
Венгрия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Вьетнам
|
30 °C и 75%
|
Габон
|
30 °C и 65%
|
Гаити
|
30 °C и 65%
|
Гайана
|
30 °C и 70% или 30 °C и 75%
|
Гамбия
|
30 °C и 65%
|
Гана
|
30 °C и 75%
|
Гватемала
|
30 °C и 65%
|
Гвинея
|
30 °C и 65%
|
Гвинея-Бисау
|
30 °C и 65%
|
Федеративная Республика Германия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Гондурас
|
30 °C и 65%
|
Гренада
|
30 °C и 65%
|
Греция
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Грузия
|
25 °C и 60%
|
Дания
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Демократическая Республика Конго
|
30 °C и 65%
|
Джибути
|
30 °C и 65%
|
Доминиканская Республика
|
30 °C и 65%
|
Египет
|
30 °C и 65%
|
Замбия
|
30 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Зимбабве
|
30 °C и 75%
|
Израиль
|
30 °C и 70% или 30 °C и 75%
|
Иордания
|
30 °C и 65%
|
Йемен
|
30 °C и 65%
|
Индия
|
30 °C и 70%
|
Индонезия
|
30 °C и 75%
|
Ирак
|
30 °C и 65%
|
Иран (Исламская Республика)
|
30 °C и 65%
|
Ирландия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Исландия
|
25 °C и 60%
|
Испания
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Италия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Кабо-Верде
|
30 °C и 65%
|
Казахстан
|
25 °C и 60%
|
Камбоджа
|
30 °C и 75%
|
Камерун
|
30 °C и 75%
|
Канада
|
30 °C и 65%
|
Катар
|
30 °C и 65%
|
Кения
|
30 °C и 65%
|
Кипр
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Кирибати
|
30 °C и 65%
|
Китай
|
30 °C и 65%
|
Колумбия
|
30 °C и 75%
|
Коморские острова
|
30 °C и 65%
|
Конго
|
30 °C и 65%
|
Корейская Народно-Демократическая Республика
|
25 °C и 60%
|
Коста-Рика
|
30 °C и 65%
|
Республика Кот-д'Ивуар
|
30 °C и 65%
|
Куба
|
30 °C и 75%
|
Кувейт
|
30 °C и 65%
|
Кыргызстан
|
25 °C и 60%
|
Латвия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Лаосская Народно-Демократическая Республика
|
30 °C и 75%
|
Лесото
|
30 °C и 75%
|
Либерия
|
30 °C и 65%
|
Ливан
|
25 °C и 60%
|
Государство Ливия
|
25 °C и 60%
|
Литва
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Люксембург
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Мадагаскар
|
30 °C и 65%
|
Маврикий
|
30 °C и 65%
|
Мавритания
|
30 °C и 65%
|
Малави
|
30 °C и 60%
|
Малайзия
|
30 °C и 75%
|
Мали
|
30 °C и 65%
|
Мальдивские острова
|
30 °C и 65%
|
Мальта
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Марокко
|
25 °C и 60%
|
Республика Маршалловы Острова
|
30 °C и 65%
|
Мексика
|
25 °C и 60%
|
Микронезия
|
30 °C и 65%
|
Мозамбик
|
30 °C и 75%
|
Монако
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Монголия
|
25 °C и 60%
|
Мьянма
|
30 °C и 75%
|
Намибия
|
30 °C и 65%
|
Науру
|
30 °C и 65%
|
Непал
|
30 °C и 75%
|
Нигер
|
30 °C и 65%
|
Нигерия
|
30 °C и 75%
|
Нидерланды
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Никарагуа
|
30 °C и 65%
|
Государственное образование Ниуэ
|
25 °C и 65%
|
Новая Зеландия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Норвегия
|
25 °C и 60%
|
Объединенные Арабские Эмираты
|
30 °C и 65%
|
Оман
|
30 °C и 65%
|
Острова Кука
|
30 °C и 65%
|
Пакистан
|
30 °C и 65%
|
Палау
|
30 °C и 65%
|
Панама
|
30 °C и 75%
|
Папуа-Новая Гвинея
|
30 °C и 65%
|
Парагвай
|
30 °C и 65%
|
Перу
|
30 °C и 75%
|
Польша
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Португалия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Республика Корея
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Республика Молдова
|
25 °C и 60%
|
Российская Федерация
|
25 °C и 60%
|
Руанда
|
30 °C и 65%
|
Румыния
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Независимое Государство Самоа
|
30 °C и 65%
|
Сан-Марино
|
25 °C и 60%
|
Сан-Томе и Принсипи
|
30 °C и 75%
|
Саудовская Аравия
|
30 °C и 65%
|
Свазиленд
|
30 °C и 60%
|
Сейшельские Острова
|
30 °C и 65%
|
Сенегал
|
30 °C и 65%
|
Сент-Винсент и Гренадины
|
30 °C и 75%
|
Сент-Люсия
|
30 °C и 75%
|
Сент-Китс и Невис
|
30 °C и 65%
|
Сербия
|
25 °C и 60%
|
Сингапур
|
30 °C и 75%
|
Сирийская Арабская Республика
|
25 °C и 60%
|
Словакия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Словения
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Соединенные Штаты Америки
|
30 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Содружество Доминики
|
30 °C и 65%
|
Соломоновы Острова
|
30 °C и 65%
|
Сомали
|
30 °C и 65%
|
Судан
|
30 °C и 65%
|
Суринам
|
30 °C и 70% или 30 °C и 75%
|
Сьерра-Леоне
|
30 °C и 75%
|
Таджикистан
|
25 °C и 60%
|
Таиланд
|
30 °C и 75%
|
Танзания
|
30 °C и 75%
|
Тимор-Лешти
|
30 °C и 65%
|
Того
|
30 °C и 75%
|
Тонга
|
30 °C и 65%
|
Тринидат и Тобаго
|
30 °C и 65%
|
Тувалу
|
30 °C и 65%
|
Тунис
|
25 °C и 60%
|
Туркменистан
|
25 °C и 60%
|
Турция
|
25 °C и 60%
|
Уганда
|
30 °C и 65%
|
Узбекистан
|
25 °C и 60%
|
Украина
|
25 °C и 60%
|
Уругвай
|
30 °C и 60%
|
Фиджи
|
30 °C и 65%
|
Филиппины
|
30 °C и 75%
|
Финляндия
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Хорватия
|
25 °C и 60%
|
Франция
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Центральноафриканская Республика
|
30 °C и 75%
|
Чад
|
30 °C и 65%
|
Черногория
|
25 °C и 60%
|
Чешская Республика
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Чили
|
30 °C и 65%
|
Швейцарская Конфедерация
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Королевство Швеция
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Шри-Ланка
|
30 °C и 65%
|
Эквадор
|
30 °C и 65%
|
Эль-Сальвадор
|
30 °C и 65%
|
Экваториальная Гвинея
|
30 °C и 65%
|
Эритрея
|
30 °C и 65%
|
Эстония
|
25 °C и 60% или 30 °C и 65%
|
Эфиопия
|
30 °C и 65%
|
Южно-Африканская Республика
|
30 °C и 65%
|
Ямайка
|
30 °C и 65%
|
1. Соответствующие условия хранения лекарственных препаратов, согласующиеся с приведенными в общей характеристике лекарственного препарата, следует включать в инструкцию по медицинскому применению (листок-вкладыш) и указывать в маркировке лекарственного препарата в соответствии с требованиями к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 88, и Требованиями к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 76.
2. Условия хранения лекарственного препарата должны основываться на оценке результатов исследований стабильности лекарственного препарата.
3. Данные, подтвержденные результатами долгосрочных исследований стабильности (при температуре 25 °C и относительной влажности 60%) и предусмотренные пунктами 66 - 84 Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденных Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 2018 г. N (далее - Требования к исследованию стабильности), должны быть подтверждены результатами ускоренных исследований или результатами промежуточных исследований (если применимо).
4. Условия хранения лекарственных препаратов должны быть такими, чтобы пользователь мог их соблюдать. Должна существовать прямая связь между условиями хранения лекарственного препарата, подлежащими указанию в маркировке, и представленными результатами исследований стабильности лекарственного препарата. Неприемлемо использование таких терминов, как "комнатная температура" и "условия окружающей среды".
5. Информация о лекарственном препарате, подлежащая указанию в маркировке, в зависимости от условий проведения исследований стабильности лекарственного препарата приведена в таблице 1. Другие указания в маркировке допускаются только в тех случаях, если этого нельзя избежать и документально подтверждено, что приведенные в таблице 1 условия хранения являются неподходящими. Предложенные условия хранения должны быть достижимы на практике в естественных условиях и подтверждены соответствующими данными.
Информация о лекарственном препарате, подлежащая указанию в маркировке, в зависимости от условий проведения исследований стабильности лекарственного препарата
Таблица 1
Условия проведения исследований, при которых подтверждена стабильность (температура и относительная влажность)
|
Указание в информации о лекарственном препарате
|
Дополнительное указание в информации о лекарственном препарате <1> (при необходимости)
|
Долгосрочные исследования при (25 лекарственного препарата
6. Лекарственные препараты следует помещать в упаковку, обеспечивающую их стабильность и предотвращающую снижение качества. Специальные условия хранения, подлежащие указанию в маркировке, не следует использовать с целью компенсации негативного влияния на стабильность лекарственного препарата неправильно подобранной упаковки или упаковки низкого качества. При необходимости принятия специальных мер предосторожности для пациента в маркировке лекарственного препарата может быть приведена дополнительная информация, представленная в таблице 2.
Дополнительная информация, указываемая в маркировке лекарственных препаратов, при необходимости принятия специальных мер предосторожности
Таблица 2
Проблема при хранении
|
Дополнительная информация о лекарственном препарате <1> в зависимости от упаковки
|
Чувствительность к влаге
|
хранить в плотно укупоренном контейнере <2>
|
Чувствительность к влаге
|
хранить в оригинальной упаковке <2>
|
Чувствительность к свету <3>
|
хранить в оригинальном контейнере <1>
|
Чувствительность к свету <3>
|
держать контейнер <2> в наружной пачке
(или во вторичной (потребительской) упаковке)
|
--------------------------------
<1> Необходимо добавить объяснение, содержащее сведения о чувствительности (об отсутствии чувствительности) препарата к свету и (или) влажности.
<2> Следует указывать наименование вида контейнера (например, флакон, блистер и т.д.).
<3> Сведения об исследованиях на фотостабильность приведены в разделе IV Требований к исследованию стабильности.
Если дополнительная информация содержит формулировку "Хранить в оригинальной упаковке", то взамен формулировки "Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения" используется формулировка "Данный лекарственный препарат не требует специальных температурных условий хранения", если это необходимо.
7. Условия хранения фармацевтической субстанции основываются на результатах исследований стабильности фармацевтической субстанции. Условия хранения фармацевтической субстанции должны учитывать положения требований, установленных для условий хранения лекарственных препаратов.
8. Для фармацевтических субстанций, подлежащих хранению в холодильнике или морозильной камере либо подлежащих транспортировке в холодильнике или морозильной камере, в маркировке необходимо указывать диапазон температур.
1. Для всех фармацевтических субстанций должны оцениваться показатели внешнего вида, количественного содержания и содержания продуктов деградации. Другие показатели, которые подвержены изменениям, тоже должны быть изучены, если это применимо.
2. Для лекарственных препаратов показатели внешнего вида, количественного содержания фармацевтической субстанции и содержания продуктов деградации должны оцениваться для всех лекарственных форм, также как и содержание консервантов и антиоксидантов, если это применимо для данного лекарственного препарата.
3. Должна контролироваться микробиологическая чистота многодозовых стерильных и нестерильных лекарственных форм. Провокационные исследования необходимо проводить по меньшей мере в начале и конце срока годности лекарственного препарата. Такие исследования обычно должны быть включены в программу разработки лекарственного препарата, например, в рамках формализованных исследований стабильности.
Контроль микробиологической чистоты в дальнейших исследованиях стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций не проводится, если только не были сделаны изменения, которые могут повлиять на уровень микробиологических показателей качества.
4. Не все параметры, указанные в пунктах 6 - 16 настоящего документа, должны быть проверены в каждой точке контроля. Это в первую очередь относится к исследованию на стерильность, которое можно проводить для большинства стерильных лекарственных препаратов в начале и конце периода исследований стабильности. При проведении исследований на пирогенность и бактериальные эндотоксины допускается ограничиться исследованием на момент выпуска. Для стерильных лекарственных форм, содержащих сухие материалы (порошки или лиофилизаты) и растворы, упакованные в запаянные стеклянные ампулы, микробиологические исследования допускается проводить только в исходной точке контроля. Микробиологическая чистота жидкостей, упакованных в стеклянные контейнеры с эластичными элементами укупорки или контейнеры из полимерных материалов, должна анализироваться как минимум в начале и конце исследования стабильности. Если данные долгосрочных исследований, представленные в уполномоченный орган государства - члена Евразийского экономического союза, на момент регистрации лекарственного препарата не охватывают весь срок годности, необходимо также представить данные об уровне микробиологической чистоты в последней точке контроля.
5. Перечень исследований, представленный в Требованиях к исследованию
стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций,
утвержденных Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии
от 2018 г. N (далее - Требования), для каждой лекарственной
формы, не является исчерпывающим. В то же время не все приведенные в
Требованиях виды исследований должны включаться в протокол исследования
стабильности конкретного лекарственного препарата (например, исследование
на запах должно проводиться только в случае необходимости и с соблюдением
требований безопасности при проведении данного исследования).
Если существует вероятность того, что контакт укупорки с лекарственным препаратом повлияет на его стабильность или произойдут изменения в системе "контейнер - укупорка", то в протокол исследования стабильности лекарственного препарата дополнительно вводится показатель "положение" (обычное и перевернутое).
6. Таблетки. Необходимо провести исследование на растворение или распадаемость (при необходимости), содержание воды и прочность на истирание (для таблеток без оболочки).
7. Капсулы. Для твердых желатиновых капсул необходимо провести исследование на хрупкость, растворение или распадаемость (при необходимости), содержание воды и микробиологическую чистоту.
Для мягких желатиновых капсул необходимо провести исследование на растворение или распадаемость (при необходимости), микробиологическую чистоту, pH, герметичность и склеивание.
8. Эмульсии, суспензии и растворы для приема внутрь. Необходимо провести исследование на образование осадка, прозрачность (для растворов), pH, вязкость, экстрагируемые вещества и микробиологическую чистоту.
Для суспензий дополнительно необходимо провести исследование на дисперсность, реологические свойства, средний размер частиц и их распределение. Также оцениваются полиморфные превращения (если применимо), возможно также проведение исследования преобразования полиморфов друг в друга (если применимо).
Для эмульсий дополнительно необходимо провести исследование на разделение фаз, средний размер и распределение диспергированных глобул.
9. Порошки и гранулы для приготовления раствора (суспензии) для приема внутрь. Следует определить содержание воды и время восстановления.
Восстановленные препараты, представляющие собой растворы или суспензии, после их приготовления в соответствии с указаниями, содержащимися в информации о лекарственном препарате, необходимо оценивать в соответствии с разделом VIII Требований на протяжении максимально рекомендованного периода применения такого восстановленного препарата.
10. Дозированные ингаляторы и назальные аэрозоли. Следует провести исследование показателей:
однородности содержания дозы;
заявленного в информации о лекарственном препарате числа приведений в действие клапана контейнера, при котором обеспечивается однородность содержания выбрасываемой из контейнера дозы;
аэродинамического распределения по размеру частиц;
микроскопической оценки;
содержания воды;
коэффициента утечки (герметичности);
степени микробной контаминации;
клапанной доставки (массы впрыска);
потери в массе;
насосной доставки;
чужеродных механических включений;
экстрагируемых и выделяемых веществ из пластических и эластомерных компонентов контейнера, укупорки и насоса.
Пробы необходимо хранить в вертикальном, перевернутом или боковом положении.
Для суспензионных аэрозолей необходимо провести микроскопический анализ внешнего вида компонентов клапана и содержимого контейнера на предмет наличия в них:
крупных включений;
изменения морфологии частиц фармацевтической субстанции;
содержания агломератов;
роста кристаллов;
чужеродных механических включений.
Также в рамках микроскопического анализа внешнего вида необходимо установить коррозию внутренней поверхности контейнера и износ прокладок.
11. Спреи назальные. Необходимо провести исследование показателей:
прозрачности (для растворов);
микробиологической чистоты;
значения pH;
механических включений;
однородности содержания действующего вещества в одном впрыске;
числа приведений в действие, удовлетворяющих требованию по однородности содержания в одном впрыске;
распределения по размеру капель или частиц;
потери в массе;
насосной доставки;
микроскопической оценки (суспензий);
инородных механических включений;
экстрагируемых и выделяемых веществ из пластических и эластомерных компонентов контейнера, укупорки и насоса.
12. Лекарственные формы для местного (наружного), глазного и ушного применения. В эту категорию включаются мази, кремы, пасты, гели, растворы, глазные капли и спреи для наружного применения.
В лекарственных препаратах для местного применения (включая глазные и ушные лекарственные препараты) необходимо провести исследование показателей:
прозрачности;
гомогенности,
значения pH;
способности к ресуспендированию (для лосьонов);
консистенции;
вязкости;
распределения частиц по размеру (для суспензий - если выполнимо);
микробиологической чистоты и потери в массе (при необходимости).
Оценка глазных и ушных лекарственных препаратов (например, кремов, мазей, растворов и суспензий) должна включать в себя следующие дополнительные параметры: стерильность, механические включения и извлекаемый объем.
Оценка спреев для наружного применения должна предусматривать анализ следующих дополнительных параметров:
давление;
потеря в массе;
общая извлекаемая масса;
скорость доставки;
микробиологическая чистота;
характер распыления;
содержание воды и распределение частиц по размеру (для суспензий).
13. Суппозитории. Необходимо провести исследование степени размягчения, распадаемости и растворения (при температуре 37 °C).
14. Парентеральные лекарственные препараты малого объема (1 мл или менее 1 мл). Необходимо провести исследование по следующим показателям:
цвет;
прозрачность (для растворов);
механические включения;
значение pH;
стерильность;
содержание эндотоксинов.
Исследования стабильности порошков для инъекционных растворов должны предусматривать оценку цвета, времени восстановления и содержания воды. Специальные параметры, подлежащие анализу через соответствующие интервалы на протяжении всего максимального срока применения восстановленного лекарственного препарата, при условии, что он хранится в условиях, указанных в информации о нем, включают в себя: прозрачность, цвет, pH, стерильность, пирогенность (содержание эндотоксинов) и механические включения. Может потребоваться мониторинг стерильности после восстановления препарата, например, в двухкамерных шприцах, если заявлено, что восстановление не приводит к потере стерильности.
Исследования стабильности суспензий для инъекций должны дополнительно включать в себя распределение частиц по размеру, дисперсность и реологические свойства.
Исследования стабильности эмульсий для инъекций должны дополнительно включать в себя разделение фаз, вязкость, средний размер и распределение частиц по размеру.
15. Парентеральные лекарственные препараты большого объема. Необходимо провести исследование по следующим показателям: цвет, механические включения, pH, стерильность, пирогенность (содержание эндотоксинов) и объем.
16. Трансдермальные пластыри. Необходимо провести исследование по следующим показателям: скорость высвобождения in vitro, герметичность, микробиологическая чистота (стерильность), прочность на отклеивание и адгезия при сдвиге.
┌───────────────────┐
│ Начало │
└─────────┬─────────┘
│
\/
┌────────────────────┐ Да ┌───────────────────┐
┌>│ Состав изменяется? ├────>│ Прямая экспозиция │
│ └─────────┬──────────┘ └─────────┬─────────┘
│ │ │
│ │ \/
│ │ ┌───────────────────┐ Да ┌──────────────┐
│ │ Нет │ Изменение ├─────>│ Окончание │
│ │ │ приемлемое? │ │ исследований │
│ │ └─────────┬─────────┘ └──────────────┘
│ │ │
│ \/ \/ Нет
│ ┌────────────────────┐ Да ┌──────────────────┐
│ │ Первичная упаковка ├────>│Первичная упаковка│
│ │ изменяется? │ └─────────┬────────┘
│ └─────────┬──────────┘ │
│ │ \/
│ │ ┌──────────────────┐ Да ┌──────────────┐
│ │ │ Изменение ├──────>│ Окончание │
│ │ Нет │ приемлемое? │ │ исследований │
│ │ └─────────┬────────┘ └──────────────┘
│ │ │
│ │ \/ Нет
│ \/ ┌──────────────────┐
│┌────────────────────┐ │ Вторичная │
││ Вторичная │ Да │ (потребительская)│
││ (потребительская) ├─────>│ упаковка │
││упаковка изменяется?│ └─────────┬────────┘
│└────────────────────┘ │
│ \/
│ ┌──────────────────┐ Да ┌──────────────┐
│ │ Изменение ├──────>│ Окончание │
│ │ приемлемое? │ │ исследований │
│ └─────────┬────────┘ └──────────────┘
│ │ Нет
│ \/
│ ┌──────────────────┐
│ │Изменение упаковки│
└────────────────────────────┤ или состава │
└──────────────────┘
1. Настоящая Методика предназначена для подробного описания актинометрической системы контроля световой экспозиции от флуоресцентной лампы, генерирующей излучение в ближней ультрафиолетовой области, для применения при проведении исследований стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций. Для других источников света (актинометрических систем) может быть использован аналогичный подход, но каждая актинометрическая система должна быть откалибрована для используемого источника света.
2. Для исследования готовится достаточное количество водного раствора хинина моногидрохлорида дигидрата 2% (масса/объем) (при необходимости растворяется при нагревании).
3. Возможны 2 варианта:
вариант 1. 10 мл раствора помещается в упаковку (бесцветную ампулу) вместимостью 20 мл, герметически укупоривается и используется в качестве пробы. В другую бесцветную ампулу вместимостью 20 мл помещается 10 мл раствора, герметически укупоривается, заворачивается в алюминиевую фольгу для полной защиты от света и используется в качестве контрольной пробы. Форма и размер ампулы представлены на рисунке.
Проба и контрольная проба подвергаются воздействию источника света в течение заданного времени (часов). По завершении экспозиции необходимо определить коэффициенты поглощения пробы (Aт) и контроля (Aо) при 400 нм с использованием 1 см поглощающего слоя. Рассчитывается разность показателей оптической плотности проб (A = Aт - Aо). Продолжительность воздействия света должна быть достаточной для обеспечения изменения оптической плотности не менее чем на 0,9;
вариант 2. 2 кварцевые ячейки (толщиной слоя 1 см) заполняются раствором. Одна ячейка используется в качестве пробы, другая ячейка заворачивается в алюминиевую фольгу для полной защиты от света и используется в качестве контрольной пробы. Проба и контрольная проба подвергаются воздействию источника света в течение заданного времени (часов). После прекращения воздействия источника света определяется оптическая плотность пробы (Aт) и контрольной пробы (Aо) при 400 нм с использованием 1 см поглощающего слоя. Рассчитывается разность показателей оптической плотности проб (A = Aт - Aо). Продолжительность воздействия света должна быть достаточной для обеспечения изменения оптической плотности не менее чем на 0,5.
4. Допускается использование иных конфигураций упаковки (ампул, ячеек, кювет) при условии их соответствующей валидации. Допускается использование альтернативных валидированных химических актинометров.
┌──────────────────────────────┐
│ Экстраполяция не допускается.│
│ Необходимо рассмотреть │
Да │ возможность сокращения │
┌──────────>│ периода до повторных │
(───────────────────────) │ │ исследований или срока │
│ Данные о стабильности │ │ │годности в случае выявления по│
│ всех показателей │ ┌──────/\──────┐ │ результатам статистического │
│ качества │ │ Произошло │ │ анализа данных долгосрочных │
│ при всех условиях │ │ значимое │ │ исследований вариабельности │
│ хранения свести в │ │ изменение │ │ данных │
│ таблицу │ < в течение >┐ └──────────────────────────────┘
│ и (или) представить │ │ 3 месяцев ││
│ графически │ │ ускоренного ││ ┌────────────────────────┐
│ и проанализировать │ │ хранения? ││ │ Экстраполяция │
│ отдельно по каждому │ └──────\/──────┘│ │ не допускается. │
│ показателю │ /\ │ Нет │ Необходимо рассмотреть │
(────────┬──────────────) │ └──────>│ возможность сокращения │
│ │ │ периода до повторных │
│ │ │ исследований или срока │
│ │ │годности по результатам │
│ │ │статистического анализа │
│ │ │ данных долгосрочных │
│ │ Да │ исследований и их │
│ │ │ вариабельности │
│ │ └────────────────────────┘
│ │ /\
│ │ │
│ │ │
\/ │ │
┌────────/\─────────┐ │ ┌───────/\───────┐ │
│Произошло значимое │ ┌──────/\──────┐ │ Произошло │ │
│изменение в течение│ Да │Предназначены │ Нет │ ли значимое │ │
< 6 месяцев в >───────><для хранения в>──────>│ изменение в │ │ Да
│ условиях │ │холодильнике? │ │ промежуточных ├─────┘
│ ускоренных │ └──────\/──────┘ │ условиях │
│ исследований │ │ хранения? │
└────────\/─────────┘ └───────\/───────┘
│ │
│ │ Нет
│ Нет ┌─────────────────┘
│ │
\/ │
┌───────────/\───────────┐ \/
│ Согласно долгосрочным │ Нет для ┌───────/\───────┐
│ данным выявлены: (1) │ (1) │Данные подлежат │ Нет для (1) или
│ незначимые изменения │ или (2) │статистическому │ (2) либо
< во времени или их >────────┐< анализу (1)? >──────────────────┐
│ отсутствие и (2) │либо для││ Статистический │ для обоих │
│ незначительная │ обоих ││анализ проведен │ │
│ вариабельность или │ ││ (2)? │ \/
│ ее отсутствие? │ │└───────\/───────┘ ┌───────────────────┐
└───────────\/───────────┘ │ │ │ При наличии │
│ │ Да (в обоих │ значимых │
│ │ случаях) │ вспомогательных │
│ └──┐ │ │ данных: │
│ │ │ │Y = не > X + 3 мес.│
Да (в обоих случаях) │ │ └───────────────────┘
│ │ └─────┐
│ │ │ ┌──────────────────┐
│ │ │ │ При наличии │
│ └─────────┐ │ │ статистического │
\/ \/ └──────>│анализа и значимых│
┌────────────/\──────────┐ ┌────────/\────────┐ │ данных: │
│ Согласно данным │Нет для (1)│ Данные подлежат │ │ Y = не > 1,5 X, │
│ ускоренного хранения, │ или (2) │ статистическому │ │но не > X + 6 мес.│
│выявлены: (1) незначимые│ либо для < анализу (1)? >┐└──────────────────┘
< изменения во времени >──────────>│ Статистический ││ Y - предлагаемый
│или их отсутствие и (2) │ обоих │ анализ проведен ││ период до повторных
│ незначительная │ │ (2)? ││ исследований или
│ вариабельность или │ └────────\/────────┘│ срок годности
│ ее отсутствие? │ │ │ X - период,
└────────────\/──────────┘ │ │ охваченный данными
│ │ │ долгосрочных
│ │ │ исследований
│ │ │
Да (в обоих случаях) Да (в обоих │
│ случаях) │
│ │ │
│ │ │
\/ │ │
(────────────────) │ └─────────────────┐
│ Статистический │ │ │
│ анализ │ │ Нет для (1)
│ (как правило) │ │ или (2)
│ не требуется │ │ либо
(───────┬────────) │ для обоих
│ │ │
\/ \/ \/
┌────────────────────────────┐ ┌────────────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐
│Y = не > 2X, но не > X + 12 │ │При наличии статистического │ │ При наличии значимых │
│ мес. │ │ анализа и значимых │ │ дополнительных данных: │
│ или в холодильнике: │ │ дополнительных данных: │ │ Y = не > 1,5X, │
│Y = не > 1,5X, но не > X + 6│ │ Y = не > 2X, но не > X + │ │но не > X + 6 мес. или в │
└────────────────────────────┘ │ 12 мес. │ │ холодильнике: │
│ или в холодильнике: │ │ Y = не > X + 3 мес. │
│ Y = не > 1,5X, но не > X + │ └─────────────────────────┘
│ 6 мес. │
└────────────────────────────┘
| |