"Клинические рекомендации "Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых" (утв. Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ВЗРОСЛЫХ

МКБ 10: C92.4

Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР132

URL

Профессиональные ассоциации

- Национальное гематологическое общество

Ключевые слова

Острый промиелоцитарный лейкоз

антрациклиновые антибиотики

идарубицин

митоксантрон

даунорубицин

цитарабин

нейролейкемия

полностью транс-ретиноевая кислота

триоксид мышьяка

синдром дифференцировки

беременность

синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC)

трансплантация костного мозга

Список сокращений

ОМЛ - острые миелоидные лейкозы

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ПР - полная ремиссия

МРБ/МОБ - минимальная резидуальная/остаточная болезнь

ТКМ - трансплантация костного мозга

Ауто-ТКМ - трансплантация аутологичного костного мозга

Алло-ТКМ - трансплантация аллогенного костного мозга

CD - кластер дифференцировки

КМ - костный мозг

ПК - периферическая кровь

FISH-исследование - исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

ВОЗ классификация - классификация Всемирной организации здравоохранения

ФАБ классификация - классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов

ATRA - полностью транс-ретиноевая кислота

АТО - арсеникума триоксид

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДС - дифференцировочный синдром

СЗП - свежезамороженная плазма

Термины и определения

Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 x 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 x 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.

Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии.

Ранняя смерть - смерть больного в период индукционной терапии.

Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток.

Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104 - 6 исследуемых.

Цитогенетическая ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется PML-RARA.

Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клиникоге-матологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся изомеров PML-RARA (методом ПЦР).

Молекулярный рецидив - появление исходно определявшихся изомеров PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) - под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.

Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1 - 2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.

Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОПЛ является закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта.

Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии.

Принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии.

Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.

Ранняя смерть - смерть больного в период индукционной терапии (1 - 2 курса). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой, отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается, наряду с резистентностью, в категории неудач в лечении и объединяет два понятия: 1) аплазия - смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта - а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ; в) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней и более, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозам, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами.

Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты - 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA стала первым, так называемым, "таргетным" препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ.

После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов.

Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвященных терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых.

Публикация национальных рекомендаций по лечению такого "коварного" варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов. Во-вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В-третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы, и следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ.

1.2. Эпидемиология

Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5 - 15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11.930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600 - 800 случаев в год.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3 - 4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7.25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста). Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует.

Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, - 24,3%. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М.Д. Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения - 18,2%, афроамериканцев - 10,3%, белых - 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных. Распределение вероятностей возникновения ОПЛ в самой Испании существенно отличается в зависимости от региона. Так, на юге Испании 21,6% случаев ОМЛ были отнесены к ОПЛ, а на севере и в центральной части - 12,5% и 17%, соответственно.

1.3. Этиология и патогенез

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом.

1.4. Кодирование по МКБ 10

C91.4 - Острый промиелоцитарный лейкоз

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать.

Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется из анамнестических данных выявлять связь с возможными токсическими, лекарственными агентами. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза, для исключения врожденных аномалий, а также - на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер). В анамнезе заболевания должны быть описаны все эпизоды инфекционных осложнений, проведенная антибиотическая терапия, данные бактериологических посевов. Необходимо полное описание частоты и потребности в проводимой трансфузионной терапии, осложнения на ее фоне.

1. Уровень убедительности рекомендации Уровень достоверности доказательств 2+ [1 - 6].

2.2. Физикальное обследование

При ОПЛ осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. В случае появления папулезных высыпаний на коже рассматривается вопрос о биопсии кожи.

2.3. Лабораторная

Как уже отмечалось, клиническая картина ОПЛ имеет достаточно яркие характеристики, и диагноз этого варианта ОМЛ может быть заподозрен даже до выполнения необходимых лабораторных тестов. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично, - отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких недель могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8 * 109/л). Хотелось бы отметить, что если у больного в момент 2.3.1. Морфологическая оценка бластных клеток.

В большинстве случаев диагноз может быть заподозрен при морфологической оценке лейкемических клеток. Властные клетки при ОПЛ в большинстве прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ). У 15 - 20% больных в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитохимические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (МРО), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу.

Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется проведение следующих исследований до начала 2.3.2. Иммунофенотипирование бластных клеток

Иммунофенотипирование с использованием многоцветной проточной цитометрии может повысить точность морфологических исследований ОПЛ, но не является ключевым методом 2.3.3. Быстрое генетическое подтверждение диагноза

Поскольку эффективность таргетного 2.3.4. Кариотипирование.

Кариотипирование на G-окрашенных метафазах, полученных из образцов костного мозга (КМ) выполняется обычными методами на прямой, 24-часовой и 48-часовой культуре. Несмотря на высокую специфичность, цитогенетический анализ дорог, отнимает много времени, нуждается в метафазах хорошего качества (потери до 20%), и по определению, не в состоянии обнаружить случаи, когда PML / RARA является результатом так называемой криптогенной перестройки (ложно отрицательный результат).

Этот метод позволяет обнаруживать дополнительные хромосомные перестройки, но они не имеют существенного прогностического значения при ОПЛ. Также, цитогенетический анализ может быть полезен в тех случаях ОПЛ, когда синтез химерного белка PML/RARA не осуществляется. Стандартная цитогенетика также может способствовать выявлению редких вариантов ОПЛ в том числе с t(ll, 17) (q23; q21), t(ll, 17) (ql3; q21) и t(5, 17) (q35; q21), приводящих к синтезу химерных продуктов PLZF-RARA, NuMA RARA и NPM1-RARA соответственно, а также другим, описанным совсем недавно.

Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется до начала 2.3.5. FISH (флюоресцентная in situ гибридизация).

FISH анализ PML/RARa выполняется с использованием флуоресцентных зондов. Хотя в некоторых случаях образцы периферической крови (ПК) пригодны для исследования (в частности, когда на момент установления диагноза имеется гиперлейкоцитоз), FISH анализ лучше выполнять на образцах КМ. Этот метод высоко специфичен, обладает достаточной чувствительностью, намного дешевле и менее трудоемок, чем кариотипирование. Однако FISH не дает никакой информации об изоформе химерного транскрипта PML/RARA, который необходим для осуществления молекулярного мониторинга минимальной остаточной болезни.

Тем не менее, FISH может быть полезен в 2.3.6. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

ОТ-ПЦР анализ PML-RARa проводят на РНК, выделенной из клеток КМ, хотя химерный транскрипт, как правило, легко определяется и в ПК, даже в случаях с лейкопенией. ОТ-ПЦР анализ для выявления химерного продукта PML-RARA был созданы стандартизован в рамках международной кооперации (Biomed-1 Concerted Action). ОТ-ПЦР является "золотым стандартом" для подтверждения диагноза ОПЛ. Помимо своей высокой специфичности и чувствительности, важно, он определяет расположение очки разрыва PML, устанавливая тем самым маркер для следующего мониторинга МОБ. Однако, малое количество РНК (и как следствие - ложноотрицательный результат), контаминация/артефакты (ложноположительный результат), а также относительно длительный период пробоподготовки (около 2 дней) являются основными недостатками этого метода. Кроме того, очень желательно, чтобы детекцию химерных транскриптов и мониторинг образцов проводили в референс-лабораториях с хорошо обученным персоналом и большим опытом.

Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется до начала 2.3.7. Иммуноокрашивание с помощью анти-PML моноклональных антител

Иммуноокрашивание с помощью анти-PML моноклональных антител на сухих мазках КМ или ПК (при условии наличия бластных клеток) позволяет очень быстро установить диагноз. Этот метод является весьма специфичным при наличии химерного белка PML-RAR. Результат иммунофлуоресцентного анализа может быть получен в течение всего 2-х часов. К сожалению, этот тест не применяется в РФ.

Все вышеупомянутые методы 2.3.8. Исследования дополнительных молекулярных маркеров.

Мутации в гене, кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3), при ОПЛ наблюдаются чаще, чем при других ОМЛ - у 30 - 40% больных. Однако, хотя FLT3-мутации ассоциированы с более высоким числом лейкоцитов в момент 2.3.9. Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение

FISH

Для FISH необходимо от 3 до 4 мазков КМ и от 3 до 4 мазков ПК, полученных на момент установления диагноза. Образцы могут быть отправлены при комнатной температуре. Мазки, которые не используются немедленно, должны храниться на -20 °C, покрытые алюминиевой бумагой.

ОТ-ПЦР.

Для выделения РНК и ОТ-ПЦР, требуется одна пробирка с КМ (2 - 3 мл) или одна пробирка с ПК (20 - 30 мл, поскольку часто при ОПЛ регистрируется глубокая лейкопения), содержащая либо цитрат натрия, либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Образцы костного мозга или периферической крови должны быть обработаны в течение 24 часов. Выделенные мононуклеарные клетки в гуанидине изотиоцианате могут храниться на -20 °C. Для всех исследований предпочтителен костный мозг.

Кариотипирование и FISH.

Для обычного кариотипирования и FISH исследования, КМ объемом (1 - 2 мл) должен быть помещен в пробирку с гепарином и отправлен при комнатной температуре. Образцы, обработанные при поступлении в лабораторию в виде осажденных ядер, фиксированных с помощью метанола и уксусной кислоты (3:1), могут храниться при температуре -20 °C.

Для подтверждения диагноза ОПЛ и мониторирования в дальнейшем

Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении больного расценивать как неотложные.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4) [1 - 6].

- Рекомендуется подтверждение диагноза ОПЛ молекулярно-генетическими методами (стандартная цитогенетика, FISH и РТ-ПЦР). Самым быстрым методом, подтверждающим диагноз ОПЛ, является метод FISH.

Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств - 2++) [1 - 6].

- Рекомендуется методом РТ-ПЦР определить вариант химерного транскрипта PML-RARa (или другой более редкий вариант) для выполнения в дальнейшем мониторинга минимальной резидуальной болезни.

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 2++) [1 - 6].

2.3.10. Рекомендации по мониторингу МРБ

Все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом полимеразной цепной реакции в момент установления диагноза, так как в 5 - 10% случаев при отсутствии классической транслокации (15; 17) обнаруживается транскрипт PML-RARa.

Высокоэффективным методом

Всем больным, у которых подозревается диагноз острого (промиелоитарного в частности) лейкоза, должна быть выполнена пункция костного мозга. Эта диагностическая процедура может не проводиться (исключительно) только в том случае, когда количество бластных клеток в периферической крови достаточно для выполнения молекулярно-генетических исследований, а у пациента регистрируется массивный геморрагический синдром гематомного типа, при котором любое вмешательство может сопровождаться развитием новых объемных гематом. Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией.

- Рекомендуется электрокардиография.

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

- Рекомендуется эхокардиография.

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

Комментарии: ЭХО-КГ после каждого курса химиотерапии.

- Рекомендуется КТ грудной клетки

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

Комментарии: При подъеме температуры выше 38,5 °C, одышке выполняется компьютерная томография грудной клетки, особенно - при подозрении на развитие ДС.

- Рекомендуется КТ головного мозга

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

Комментарии: При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами выполняется компьютерная томография головы, люмбальная пункция после КТ (если позволяют тромбоциты).

- Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

- Рекомендуется ультразвуковое исследование органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин.

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2) [1 - 6].

3. Лечение

3.1. Основные принципы лечения острых промиелоцитарных лейкозов

Хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию ATRA немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.

Самым важным правилом в лечении острых промиелоцитарных лейкозов является сочетанное применение препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него.

Диагноз ОПЛ - это всегда ургентная ситуация.

ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена).

Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на уровне минимум 30 * 109/л, оптимально - 50 * 109/л и выше) и свежезамороженной плазмой/криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса - более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств.

Всем больным, независимо от инициального лейкоцитоза, курс химиотерапии должен быть начат не позднее третьего дня от начала лечения ретиноевой кислотой. Больным с числом лейкоцитов более 10 * 109/л курс цитостатическими препаратами начинают одномоментно с ATRA. Оптимальным днем начала курса химиотерапии для больных с числом лейкоцитов менее 10 * 109/л может считаться второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ, и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.

Назначение гидроксимочевины при ОПЛ не показано (увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений)

При гиперлейкоцитозе (особенно более 50 * 109/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5 - 2 л). Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, а также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром).

Лейкаферезы противопоказаны.

На фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома, или синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости).

При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах.

При ОПЛ необходимо выполнять постоянный мониторинг минимальной остаточной болезни с целью своевременного изменения терапевтического воздействия при развитии молекулярного рецидива.

ОПЛ необходимо лечить интенсивно как в период индукции/ консолидации, так и продолжать терапию и в постремиссионном периоде в течение минимум двух лет.

3.2. Организационные вопросы

Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению острых миелоидных и промиелоцитарных лейкозов в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение больных острыми лейкозами (в частности ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских учреждениях, в которых есть специалисты всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь), и охват населения у которых составляет не менее 500 000. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число больных ОМЛ в год составляет не менее 5, и в которых выполняется, в том числе, и высокодозная химиотерапия. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5 - 10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с одним больным ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к ATRA и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии направленной на снижение летальности в период индукции независимо от величины гематологического центра.

3.3. Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ

3.3.1. Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза

Рекомендации по сопроводительному лечению отражены в таблице 1.

Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только являются наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии. По данным испанских исследователей 3% больных ОПЛ погибают вследствие геморрагий до начала лечения. Половина случаев из 5% геморрагических смертей происходит в течение первой недели лечения ATRA.

В связи с этим целесообразно рекомендовать начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ. Терапия должна включать свежезамороженную плазму и криопреципитат, трансфузию тромбоцитов для поддержания концентрации фибриногена выше 1,0 - 1,5 г/л и количества тромбоцитов более 50 * 109/л. Мониторинг этих показателей должен выполняться, по крайней мере (!), один раз в день (чаще при необходимости). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (< 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может приводить не только к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты других антикоагулянтов или антифибринолитиков спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIa в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения.

3.3.2. Назначение ATRA

Терапия ATRA должна быть начата до окончательного генетического подтверждения диагноза ОПЛ, желательно в тот же день, как только диагноз ОПЛ был заподозрен. И хотя нет никаких доказательств, напрямую подтверждающих эту рекомендацию, необходимость и эффективность указанного подхода не вызывает сомнения из-за крайне высоких рисков при ОПЛ. Более того, ATRA вряд ли окажет какое-либо отрицательное воздействие в случае, если диагноз ОПЛ не будет подтвержден. ATRA, как известно, быстро уменьшает проявления коагулопатии при ОПЛ, поэтому раннее назначение этого препарата снижает риск развития тяжелых кровотечений.

Для пациентов с исходно низким числом лейкоцитов в периферической крови начало соответствующей химиотерапии может быть отложено до получения генетического подтверждения. Но у больных с подозрением на ОПЛ и с числом лейкоцитов, превышающим 10 * 109/л), в связи с высоким риском смерти в индукции и развитием синдрома дифференцировки, химиотерапия должна быть начата незамедлительно, даже если результаты молекулярного исследования еще не получены.

3.4. Лечение больного с впервые установленным диагнозом ОПЛ

3.4.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии. Стандартный подход

Лишь сочетанное использование дифференцирующего лечения и цитостатического воздействия позволяет получить очень хорошие результаты.

Так, уже самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA и химиотерапии показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной химиотерапией. Химиотерапия состояла из курсов антрациклинами в высоких дозах в сочетании или без цитарабина. Французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с химиотерапией применялась и ретиноевая кислота, составил 91% в сравнении с 81% в группе химиотерапии. При одинаковом проценте летальности (8 - 9%) резистентных форм заболевания при использовании ATRA зарегистрировано не было, при этом, если ATRA не применялась, резистентность констатирована у 10% пациентов. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов, показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость больных, которым проводилась химиотерапия совместно с ATRA, составила 62% в сравнении с 15% у пациентов, у которых была только химиотерапия (p < 0.0001). Эти результаты были повторены Объединенной Североамериканской исследовательской группой (47): результаты лечения больных ATRA с химиотерапией были значительно лучше в сравнении с только химиотерапией. Больше рандомизированных исследований без использования ATRA не проводили.

Также на ранних этапах разработки стратегии лечения ОПЛ были проведены исследования по применению ATRA в качестве монотерапии, но при достижении высокого процента ПР, частота развития рецидивов была крайне высока.

Стало очевидным, что только сочетанное использование ATRA и химиотерапии на основе антрациклинов приводит к чрезвычайно высокой противоопухолевой эффективности: полная ремиссия (ПР) достигается у 90 - 95% пациентов. Первично резистентные случаи крайне редки, и их описание чаще всего объясняют слишком рано выполненными контрольными стернальными пункциями.

Ряд клинических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, позволил оптимизировать схему введения ATRA и антрациклинов. Так было четко показано в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA и химиотерапии. В дальнейшем это было также подтверждено в других крупных многоцентровых исследованиях. Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA и химиотерапии антрациклинами стала стандартом лечения первичных ОПЛ.

Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы химиотерапии нет. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований, выполненных в Европе и США показали, что на фоне постоянного приема ATRA эффективность программы 7 + 3 (доза даунорубицина** 60 мг/м2), испанской программы AIDA, английской программы DAT/ADE, немецкой программы TAD/HAM одинакова. Большинство исследователей склоняется к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. Тем не менее, два сравнительных исследования указали на целесообразность применения цитарабина в протоколе индукционного лечения у больных из группы высокого риска по Европейской шкале групп риска.

Идарубицин** показал небольшое преимущество по частоте достижения полных ремиссий и выживаемости в сравнении с даунорубицином** в сочетании цитарабином** только у молодых пациентов с ОМЛ. При ОПЛ проспективных исследований, оценивающих эффективность этих антрациклинов, проведено не было.

Опыт Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ можно резюмировать в два этапа: 1. применение 7 + 3 + ATRA (одно пилотное и два рандомизированных исследования) и 2. применение программы AIDA (третиноин**, идарубицин**, митоксантрон**). Итоги первого этапа продемонстрировали, что в рамках многоцентрового взаимодействия процент достижения ремиссии составил 90%, а ранней летальности, соответственно, - 10%. Общая и безрецидивная выживаемость в течение 5 лет достигла 80% и 88%, соответственно, причем выживаемость больных в тех гематологических центрах, которые рекрутировали в исследование более 6 больных, значимо отличалась в лучшую сторону от тех центров, где опыт ведения таких больных был меньше. Применение протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составила 86,7% и 75,8%. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме.

Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых химиотерапия противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами, пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономическими факторами или проведением клинических испытаний.

3.4.2. Терапия АТО в качестве альтернативного подхода

После сообщений об успешных результатах лечения триоксидом мышьяка (АТО - арсеникум триоксид) пациентов с рецидивами ОПЛ из Китая, а затем и из западных стран, были проведен ряд клинических исследований, направленных на оценку эффективности АТО в индукционной терапии первичных ОПЛ. Частота достижения ПР в этих исследованиях варьировала от 86% до 95%. Однако следует отметить, что АТО сочеталась с терапией ATRA и/или химиотерапией и/или гемтузумабом озогамицином.

В целом, эти многообещающие результаты терапии, основанной на АТО, показывают, что соответствующее сравнение со стандартным подходом ATRA + антрациклины с точки зрения эффективности, безопасности и экономической эффективности является оправданным. Это предположение было подтверждено результатами многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного объединенной Европейской исследовательской группой с октября 2007 по сентябрь 2010 года. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности протокола AIDA и триоксида мышьяка (АТО) в сочетании с полностью трансретиноевой кислотой (ATRA) у больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. Анализ долгосрочных результатов показал, что 2-летняя общая и бессобытийная выживаемость больных ОПЛ, лечение которым проводили АТО + ATRA, достоверно лучше, чем при использовании протокола AIDA: 98,7% и 91,1% (p = 0,03); 97,1% и 85,0%, соответственно (p = 0,02). Было отмечено, что токсичность программ цитостатического воздействия значимо выше в сравнении с программой биологического лечения.

Это первое масштабное многоцентровое исследование, официально закрепившее за триоксидом мышьяка в сочетании с ATRA статус эталонной программы лечения острых промиелоцитарных лейкозов.

Поскольку триоксид мышьяка стали широко применять в качестве терапии как второй, так и первой линии у больных ОПЛ, то к побочным эффектам, возникающим вследствие его использования, постоянно уделяют существенное внимание. К серьезным осложнениям относят синдром дифференцировки опухолевых клеток ОПЛ, развитие гиперлейкоцитоза, удлинение QT/QTc интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек.

Препарат триоксида мышьяка пока не зарегистрирован в России, тем не менее он может использоваться в лечении больных ОПЛ на основании консилиума врачей и на основании приказа министра здравоохранения России N 494 от 9 августа 2005 г. "Об обеспечении больных лекарственными средствами для индивидуального применения по жизненным показаниям", ст. 47 и ст. 48 Федерального закона от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 N 771 "Правила ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации". Таким образом, в каждом индивидуальном случае на основании консилиума врачей можно получить разрешение Минздрава России на ввоз и использование у больного ОПЛ незарегистрированного препарата триоксида мышьяка.

3.4.3. Сопроводительная терапия

Всем больным назначается аллопуринол (300 мг/м2) в первые часы диагностики острого лейкоза. Объем вводимой жидкости при ОПЛ (физиологический раствор, раствор глюкозы, СЗП, криопреципитат, водорастворимый витамин K, альбумин при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может составлять более 3 л, поэтому необходим очень жесткий контроль водного баланса и стимуляция диуреза. Также следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может провоцировать более высокий риск легочных осложнений, сердечной недостаточности, имитировать синдром дифференцировки опухолевых клеток.

С учетом необходимости введения больших объемов растворов и трансфузионных средств больным после коррекции коагуляционных нарушений (переливание 10 - 16 доз тромбоцитов, криопреципитата, СЗП).

Регламентированное для ОМЛ использование гидроксимочевины при гиперлейкоцитозах для больных ОПЛ противопоказано вследствие развития фатальных геморрагических осложнений. При ОПЛ также не рекомендуется выполнять лейкаферезы - это усугубляет развитие ДВС-синдрома.

Важным для купирования осложнений на фоне начала химиотерапии при гиперлейкоцитозе, особенно на фоне большой волемической нагрузки и коагуляционных нарушений, является выполнение плазмаобменов.

Назначение антибактериальных, противогрибковых, противовирусных средств регламентируется при ОПЛ теми же правилами, которые используются в лечении острых миелоидных лейкозов. Применение колониестимулирующих факторов при ОПЛ не показано.

В лечении коагулопатии больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется лечение ATRA (третиноин**) начать немедленно при малейшем подозрении на ОПЛ. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 1+).

- Рекомендуется выполнять трансфузии СЗП, криопреципитата и тромбоцитов для поддержания уровня фибриногена выше 1,5 г/л и тромбоцитов более [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 1+).

- Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин**, транексамовую кислоту**, других антикоагулянтов или антифибринолитиков, так как их преимущество остается спорным. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

В лечении гиперлейкоцитоза больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется начать химиотерапию без промедления, без молекулярного подтверждения диагноза. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется назначение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон**) с целью профилактики развития дифференцировочного синдрома. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Не рекомендуется лейкаферез из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4).

3.4.4. Лечение побочных эффектов ATRA. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки (ДС) опухолевых клеток

Доза полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноин**) составляет 45 мг/м2 в день внутрь, доза может разделяться на два приема, утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней, но не более 60 дней).

На фоне терапией ATRA возможно развитие следующих побочных эффектов:

1. головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм

2. тошнота, рвота (развитие панкреатита)

3. температура, которая может быть, как субфебрильной, так и подниматься до 40 °C. При отмене ATRA температура нормализуется в среднем через 24 часа. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки - инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1 - 2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома.

4. кожный зуд, сухость кожи и слизистых

5. боли в костях

6. отеки

7. специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне

8. появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе)

9. повышение уровня трансаминаз

Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения ретиноевой кислоты, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгезирующими средствами, можно вводить небольшие дозы дексаметазон**а (2 - 4 мг), но длительность его назначения должна быть короткой (максимально 7 дней), при сохранении головных болей можно уменьшить и дозу ATRA до 25 мг/м2.

При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы, или связи с введением ATRA) целесообразно выполнить: 1) КТ или МРТ исследование головы (с целью выявления кровоизлияния) 2) люмбальную пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др).

Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания) кожный зуд - десенсибилизирующими средствами, при тяжелых проявлениях кожного зуда - небольшие дозы (10 - 15 мг преднизолона) глюкокортикоидных гормонов (очень редкая ситуация). Не следует использовать терфенадин и астемизол.

Повышение активности трансаминаз, изменения в анализах мочи (за исключением значительной протеинурии - более 1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют дексаметазоном**, если есть изолированная протеинурия - можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.

Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, развивающийся при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспергиллеза, особенно в условиях длительного применения по поводу высокой температуры широкого спектра антибактериальных средств и назначения дексаметазона** при подозрении на синдрома дифференцировки.

Высокая температура без очевидного очага инфекции при отсутствии других побочных явлений должна жестко контролироваться (выполняется тщательный поиск инфекционного очага - катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т.д.) и может быть первым признаком развития дифференцировочного синдрома.

Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у больных развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.

В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках дифференцировочного синдрома (1. фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2. дыхательная недостаточность +\- кровохарканье, 3. прибавка в весе (отеки + 5 кг) 4. рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5. плевральный или перикардиальный выпот, 6. гипотензия, 7. острая почечная недостаточность) немедленно назначается дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения дексаметазона - оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых). Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекций или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона оправдано. Частота назначения дексаметазона во всех исследованиях никогда не совпадает частотой развития ДС.

Развитие синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема ATRA, так и после завершения введения цитостатических препаратов на фоне продолжающегося приема ATRA, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, менее 2 * 109/л). Частота диагностики ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50%, на программе AIDA составляя 25%.

Выделяют ДС: средней тяжести = 2/3 симптома (в среднем у 50% больных), и тяжелый = 4 и более симптомов (в среднем у 50% больных). Также отмечают ранний ДС (до 7 дней, ~ у 54% больных) и поздний (8 - 14 дни = 5%, 15 - 30 = 36%, 31 - 46 дни = 5%), которые отличаются по проценту летальности: 36% и 9%, соответственно.

При тяжелом ДС (ИВЛ, ОПН) ATRA должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).

Временное прекращение терапии ATRA показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (т.е. если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс-синдром). Во всех других случаях терапия ATRA должна быть продолжена.

Если на фоне назначения дексаметазона и продолженного приема ATRA регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение дексаметазона, то ATRA следует отменить. Если после этого ответ на введение дексаметазона получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить ATRA.

Совершенно очевидно, что введение дексаметазона даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, при этом, прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикостероидов снижает летальности, связанные с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее, в неконтролируемых исследованиях, было показано, что процент фатальных исходов при развитии синдрома дифференцировки на фоне профилактического введения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов с лейкоцитами более 5 * 109/л снижается.

Вероятность развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток выше у больных с инициальным лейкоцитозом (более 5 * 109/л) и нарушением функции почек (креатинин более 123 мкмоль/л). Поэтому раннее начало химиотерапии в сочетании с ATRA и профилактическое введение стероидов является стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов более 10 * 109/л, химиотерапия обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA: именно это позволяет взять под контроль коагулопатию при одновременном снижении риска развития синдрома дифференцировки, частота которого особенно высока у этих пациентов.

В лечении дифференцировочного синдрома Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется начать введение дексаметазона** в дозе 10 - 20 мг (два раза в сутки внутривенно) немедленно при самых ранних клинических подозрениях на синдром дифференцировки. После купирования синдрома глюкокортикостероидные гормоны отменяются. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Рекомендуется временное прекращение специфической терапии (ATRA) только в случаях тяжело протекающего ДС. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

3.4.5. Оценка эффективности индукционной терапии

Результаты морфологического, цитогенетического и молекулярного исследования в конце индукционной терапии должны интерпретироваться с большой осторожностью. Как уже отмечалось, морфологические особенности, обнаруживающиеся в процессе дифференцировки бластных клеток на фоне таргетной терапии, встречаются даже после нескольких недель от начала лечения (до 40 - 50 дней), и могут привести к ошибочному установлению первичной резистентности. Кроме того, задержка дифференцировки бластных клеток может привести к обнаружению клеток с t (15, 17) методами стандартной цитогенетики или FISH, особенно, когда эти тесты выполняются в ранние периоды после завершения индукционного курса. Эти морфологические и цитогенетические исследования не должны приводить к модификации лечения. А лечение с ATRA должно быть продолжено, чтобы обеспечить достаточное время для терминальной дифференцировки бластных элементов. Как обсуждалось выше, ПР достигается практически во всех случаях ОПЛ с доказанным химерным геном PML-RARa.

Молекулярное исследование после первого курса индукционной терапии не имеет большого клинического значения, так как положительный результат ПЦР на этой стадии могут отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность. Таким образом, врачи должны воздерживаться от терапевтических решений на основе результатов в эти контрольные сроки. В противоположность к этому, результаты ПЦР анализа, проведенного после завершения консолидации, позволяют определять риск рецидива у конкретного пациента.

В индукционной терапии ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется всем больным с доказанным ОПЛ и удовлетворяющим критериям включения проводить лечение в рамках клинических исследований. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - C (Уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется включать ATRA (третиноин**) и антрациклиновые препараты (идарубицин**, даунорубицин**) в высоких дозах в программу индукционной терапии. Применение цитарабина** не обязательно у больных из группы низкого риска. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 1+)

- Рекомендуется продолжить лечение ATRA (третиноин**) до констатации полной гематологической ремиссии, которая достигается практически у всех пациентов после применения ATRA и антрациклинсодержащих курсов. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+).

- Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапия в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация FLT3, экспрессия CD56, и BCR3 PML-RARA). [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в костном мозге даже на 50 и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка), и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4).

3.5. Консолидирующая терапия

Необходимость консолидации и длительной поддерживающей терапии при ОПЛ была доказана еще доретиноидную эру. С момента внедрения ATRA было показано, что молекулярная ремиссия ОПЛ достигается примерно у 95% пациентов после трех последовательных курсов химиотерапии с антрациклинами (один индукционный и два консолидирующих). Этот факт и стал основой для принятия этого подхода как стандарта консолидирующей терапии (8). Однако, некоторые вопросы, связанные с этой фазой терапии, остаются спорными.

3.5.1. Роль полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина**) в консолидации

Применение ATRA в стандартной дозе (45 мг/м2 в день) в течение 15 дней в сочетании с химиотерапией в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива. И хотя эти результаты были получены не в рандомизированном исследовании, результаты представляются значимыми (GIMEMA и PETHEMA). Российская группа по лечению острых лейкозов рекомендует применение ATRA на всех этапах терапии ОПЛ.

3.5.2. Роль цитарабина** в консолидации

Со времени первого успешного опыта использования даунорубицина в качестве монотерапии до настоящего времени, роль цитарабина при ОПЛ остается спорной. Ни одно из исследований, проведенных до появления ATRA, в том числе рандомизированных, не показало преимуществ от добавления цитарабина к антрациклинам по сравнению с использованием высоких доз антрациклинов. С включением в большинство классических протоколов ATRA, споры о роли цитарабина осталась нерешенными.

Следует отметить, что совместный анализ PETHEMA и Европейской группы ОПЛ продемонстрировал одинаково низкую частоту развития рецидивов у больных моложе 65 лет с лейкоцитами менее 10 * 109 /л в дебюте заболевания независимо от того, какую терапию им проводили: монотерапию антрациклинами или антрациклины в сочетании с цитарабином. Тем не менее, были получены результаты в пользу включения цитарабина у пациентов высокого риска с инициальным лейкоцитозом более 10 * 109/л, поскольку частота развития рецидивов на монотерапии антрациклинами была выше. Тем не менее, показатели общей выживаемости были одинаковыми. Более того, результаты английского исследования MRC15, показали отсутствие преимуществ от включения цитарабина, независимо от инициального лейкоцитоза. Таким образом, четкого ответа о необходимости применения цитарабина не получено.

Российская исследовательская группа предлагает применять цитарабин** у больных из группы высокого риска в период консолидации в качестве одного из трех курсов консолидации (цитарабин** 200 мг/м2 в день в виде постоянной в/в инфузии в течение 7 дней в сочетании с митоксантроном** 10 мг/м2 в 1 - 3 дни) в рамках протокола AIDA.

3.5.3. Роль АТО в консолидации

Как уже отмечалось, АТО является одним из самых эффективных препаратов в лечение ОПЛ. После одного индукционного курса необходимо его применять и в период консолидации. Доказательных исследований, указывающих на оптимальную продолжительность курсов консолидации, их число, необходимость сочетания с ATRA, пока не проведено. В настоящее время есть лишь одно рандомизированное проспективное исследование, которое доказало высокую эффективность АТО при низкой токсичности в лечении больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В этом исследовании были предусмотрены четыре 4-х недельных курса консолидации АТО и 8 2-недельных курсов ATRA.

К сожалению, триоксид мышьяка не зарегистрирован на территории РФ, поэтому лечение этим препаратом может быть выполнено лишь в индивидуальном порядке после получения разрешения МЗ РФ.

В терапии консолидации ремиссии ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется два или три курса химиотерапии с антрациклинами (идарубицин**, даунорубицин**) и антрацендионом (митоксантрон**) в консолидирующей терапии. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 1+)

- Рекомендуется добавление ATRA к химиотерапии в период консолидации, что улучшает долгосрочные результаты. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуется консолидация у пациентов из высокой группы риска с числом лейкоцитов более 10 x 109/л с включением, по крайней мере, 1 курса химиотерапии со стандартными или средними дозами цитарабина**. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуется молекулярную ремиссию (по костному мозгу) оценивать методом RT-PCR после завершения консолидации с чувствительностью по крайней мере 1 на 104. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Рекомендуется пациентов с подтвержденной молекулярной персистенцией опухоли рассматривать как кандидатов для ТКМ. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется для пациентов с молекулярной персистенцией заболевания, не являющихся кандидатами для ТКМ, рассмотреть вопрос об использовании триоксида мышьяка. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

3.5.4. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ОПЛ в первой полной ремиссии не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией МОБ после завершения консолидации трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать лишь в том случае, если есть подходящий HLA - идентичный донор. Из-за того, что у этих больных могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия (например, АТО) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией.

В настоящее время почти весь опыт в ТГСК был основан на использовании миелоаблативного режима кондиционирования. Данных о применении режима пониженной интенсивности при этом заболевании нет.

У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ПР может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения аутологичной ТКСК как консолидирующей терапии. При этом, необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом ПЦР химерный транскрипт не определялся. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, как показал ряд исследований, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов АТО.

3.6. Поддерживающая терапия

Несмотря на то, что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии.

Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни, и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA. Альтернативой эту варианту поддерживающего лечения могут быть 5-дневные курсы цитарабином в сочетании с 6-МР и ATRA.

Поддерживающая терапия 6-меркаптопурином** в дозе 50 мг/м2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом** в дозе 15 мг/м2 один раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. ATRA в течение двух недель (1 - 15 дни) принимается один раз в три месяца.

При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови для своевременной модификации доз цитостатических препаратов.

Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выполняют молекулярный мониторинг.

Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.

При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР, или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения терапия изменяется.

Также всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необходимо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Типирование неродственных доноров и вопрос о реализации неродственной ТКМ должен обсуждаться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве.

В терапии ОПЛ после консолидации Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется проводить поддерживающее лечение метотрексатом** и меркаптопурином** у всех больных после завершения индукционной и консолидирующей терапии. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 1+).

3.7. Профилактика вовлечения центральной нервной системы

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере, около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом.

Поскольку большинство ЦНС рецидивов возникают у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов высокой группы риска. Для таких больных целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных с люмбальной пункцией. Российская исследовательская группа также придерживается мнения о необходимости выполнения профилактики нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** у больных с инициальным лейкоцитозом более 10 * 9/л.

Для профилактики нейролейкемии у больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется профилактика нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** лишь у пациентов с гиперлейкоцитозом (более ). [1 - 6]

- Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у больных из группы низкого риска, то есть, если исходное число лейкоцитов не превышало [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при инициальном лейкоцитозе более 10 * 109/л (группа высокого риска) выполняется 5 люмбальных пункций (с введением трех препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца.

3.8. Особые случаи ОПЛ

3.8.1. Пациенты старшей возрастной группы

В отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых больных ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако, у пожилых пациентов значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокие частоты развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA испанской группы, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклиновых антибиотиков.

В лечении пациентов ОПЛ старшей возрастной группы Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных больных ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 2++).

3.8.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией

Было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ направленных на сведение к минимуму применения химиопрепаратов. Большинство из них основаны на применении ATRA, АТО с минимальной или без химиотерапии. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная химиотерапия противопоказана (Например, у больных с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии ATRA с антрациклиновыми агентами, целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии, с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.

В лечении пациентов ОПЛ с тяжелой сопутствующей патологией Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения с помощью сочетания ATRA (третиноин**) и АТО (триоксид мышьяка) (без использования цитостатических препаратов). [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

3.8.3. Лечение ОПЛ при беременности

Вероятность диагностики ОПЛ во время беременности событие довольно редкое, тем не менее, вполне реальное. В этой ситуации вопрос решается схожим с лечением всех острых лейкозов образом. При диагностике ОПЛ в первом триместре рекомендуется прерывание беременности. Эта процедура должна выполняться в условиях полной трансфузионной обеспеченности тромбоцитными концентратами, свежезамороженной плазмой. После аборта немедленно начинается терапия ATRA. Если на момент планируемой процедуры у больной отмечается генерализованный ДВС синдром, то прерывание беременности целесообразно отложить до купирования геморрагических осложнений, которые могут быть нивелированы как симптоматически, так и - в случаях быстрого развития лейкоза - с помощью полнодозной адекватной химиотерапии. В последнем случае беременность может быть прервана после достижения полной ремиссии - через 30 - 45 дней. Выполнение программной терапии ОПЛ при беременности сталкивается с вопросом о доказанных тератогенных эффектах ATRA, которые обусловлены ее антиангиогенными свойствами. Поэтому использование ретиноевой кислоты в первом триместре, когда происходит закладка всех органов плода, потенциально опасно. Применение ее в сочетании и химиотерапией во втором и третьем триместре, после формирования плаценты не только оправдано, но и необходимо. Курсы химиотерапии могут быть стандартными (7 + 3 с дозой даунорубицина** 60 мг/м2 на введение), либо быть основаны на протоколе AIDA (монотерапия идарубицином**). Международные эксперты предостерегают, что идарубицин способен проникать через плацентарный барьер в большей степени, чем даунорубицин**.

Российской исследовательской группой накоплен опыт по лечению 10 беременных с доказанным ОПЛ. Применение монотерапии идарубицином** в сочетании с ATRA оказалось высокоэффективным, менее токсичным в сравнении с 7 + 3, аномалий плода не выявлено. В литературе также существуют отдельные описания случаев по лечению ОПЛ у беременных. Во всех сообщениях лечение прошло успешно, не было зарегистрировано врожденных аномалий плода, все дети родились здоровыми. Тем не менее, в ряде сообщается о преходящих нарушениях ритма у плода. В связи с этим на фоне приема ATRA и введения антрациклиновых антибиотиков рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности у плода.

После родоразрешения рекомендуется начинать последующий курс химиотерапии не ранее, чем через 2 недели. Кормление грудью запрещено. Курс консолидации после родов должен быть выбран менее интенсивным (в частности из протокола AIDA курс однократного введения идарубицина или 4-дневное введение малых доз идарубицина), поскольку вероятность развития фатальных инфекционных осложнений у больных после родов очень высокая. Целесообразно начать прием ATRA и в конце двухнедельного цикла - выполнить введение цитостатических препаратов.

В лечении ОПЛ, протекающего на фоне беременности. Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется прерывание беременности в первом триместре. Ретиноиды обладают высоким тератогенным действием и запрещены для использования в первом триместре. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Не рекомендуется ретиноиды, обладающие высоким тератогенным действием, для использования в первом триместре беременности. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Не рекомендуется применять производные мышьяка, как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в первом триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать даунорубицин** в качестве монотерапии или в сочетании с цитарабином**. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется родоразрешение выполнять в период между курсами (оптимально на 34 - 36 неделе). [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: несмотря на безопасность химиотерапии во 2-м и 3-м триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов.

- Рекомендуется выполнять еженедельный мониториг состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной химиотерапии ОПЛ. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется применение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон**) с целью снижения риска развития легочного дистресс-синдрома у новорожденного для беременных на сроке 36 недель гестации перед родоразрешением. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+).

- Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4).

- Не рекомендуется женщинам с ОПЛ заводить детей в период лечения ATRA во время консолидирующей или поддерживающей терапии. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

3.8.4. Лечение рецидива ОПЛ

В лечении рецидива ОПЛ АТО в качестве монотерапии позволяет достичь становления второй молекулярной ремиссии в 70 - 90% случаев по данным разных исследований. Роль добавления ATRA пока изучена недостаточно. В то же время, использование трансплантационных подходов у пациентов, которым достигнута 2-я ремиссия ОПЛ, показывает их преимущество перед только использованием АТО-содержащих программ. Так, например, исследование европейской группы LeukemiaNet показало 3-летнюю ОВ 80% после применения аутоТКМ во второй молекулярной ремиссии по сравнению с 59% у больных без ТКМ. Хотя АллоТКМ характеризуется, по данным некоторых исследований, меньшей вероятностью развития повторных рецидивов после ТКМ по сравнению с АутоТКМ, летальность, связанная с лечением, делает этот подход у больных во второй ремиссии ОПЛ менее предпочтительным по сравнению с АутоТКМ. Ожидать высокую эффективность АутоТКМ, в то же время, следует только у больных с достигнутой 2-й молекулярной ремиссией. В небольшом одноцентровом исследовании показана высокая эффективность сочетания бортезомиба** и АТО у больных с рефрактерностью к монотерапии АТО в рецидиве ОПЛ.

В лечении рецидива ОПЛ Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом (определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа, со стабильным нарастанием уровня PML-RARA транскрипта) начать терапию незамедлительно с целью предотвращения развернутого рецидива. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++).

- Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом (определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа, со стабильным нарастанием уровня PML-RARA транскрипта) начать терапию незамедлительно с целью предотвращения развернутого рецидива. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Рекомендуется у пациентов с рецидивом ОПЛ использовать схемы на основе АТО. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

Комментарии: хотя ATRA в сочетании с химиотерапией может быть использована в качестве терапии спасения, схемы на основе АТО в настоящее время считаются первой линией лечения рецидива ОПЛ.

- Рекомендуется пациентам, у которых получена вторая полная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения ТКМ. [1 - 6]

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++).

- Рекомендуется пациентам, у которых не достигнута вторая молекулярная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения трансплантация аллогенного костного мозга. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Рекомендуется пациентам во второй молекулярной ремиссии выполнение трансплантация аутологичного костного мозга, при этом в заготовленном аутотрансплантате должен отсутствовать молекулярный маркер. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуется для пациентов, которым не может быть выполнена ТКМ, применение повторных курсов АТО с ATRA (третиноин**) или без нее. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется для пациентов с рецидивом ОПЛ, протекающим только с поражением ЦНС, индукционная терапии из минимум еженедельного (оптимально - 2 раза в неделю) интратекального введения трех препаратов (метотрексата**, дексаметазона** и цитарабина**) до полной элиминации опухолевых клеток из спинномозговой жидкости; затем выполняется от 6 до 10 интратекальных введений в качестве консолидации. Параллельно должно проводится системное лечение как при костномозговом рецидиве. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

3.8.5. Терапия ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией

В лечении ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией, Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется лечение пациентов со вторичным ОПЛ как de novo ОПЛ с поправкой на возможную кардиотоксичность вследствие предшествующей терапией антрациклинами и перенесенных инфекционных осложнений. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

4. Реабилитация

Специфическая реабилитация больного с диагнозом острый промиелоцитарный лейкоз не разработана.

5. Профилактика

5.1. Рекомендации по мониторингу МРБ

Все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом полимеразной цепной реакции в момент установления диагноза, так как в 5 - 10% случаев при отсутствии классической транслокации (15; 17) обнаруживается транскрипт PML-RARa.

Высокоэффективным методом диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ является метод dual-FISH, чувствительность которого составляет 1:1000, однако отсутствие маркера при этом исследовании не означает отсутствие минимальной резидуальной болезни. Отсутствие МРБ всегда должно быть подтверждено методом ПЦР.

Определение молекулярного варианта ОПЛ (PML-RARa, PLZF-RARa, NuMA-RARa, NPM-RARa и др.) может "подсказать", чувствительны ли опухолевые клетки к воздействию ATRA и мышьяка. Варианты ОПЛ с PLZF-RARa онкогеном плохо отвечают на терапию ретиноидами.

Варианты транскрипта PML/RARa (bcr1, bcr2, bcr3) и экспрессия транскрипта RARa-PML служат маркерами для мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ с транслокацией (15; 17), но не определяют прогноз заболевания.

Мониторинг минимальной остаточной болезни необходим для определения терапевтической тактики при ОПЛ с самых ранних этапов постремиссионной терапии.

Достигнутая молекулярная ремиссия (метод ПЦР для определения молекулярной ремиссии должен выявлять не менее одной опухолевой клетки на 10 тысяч нормальных, то есть его чувствительность составляет 10-4) является принципиальным моментом в лечении ОПЛ, поскольку отсутствие молекулярной ремиссии после выполнения интенсивной консолидации свидетельствует о неизбежном рецидиве и требует изменения терапевтической тактики.

Мониторинг минимальной остаточной болезни позволяет использовать более интенсивное лечение у больных, у которых риск развития рецидивов выше, в то время, как при меньшем риске больным может быть понижена интенсивность лечения, что позволит уменьшить как токсичность препаратов, так и вероятность возникновения вторичных опухолей.

Больным, у которых после завершения интенсивной консолидации продолжает определяться химерный транскрипт (чувствительность метода 10-4), необходимо продолжить интенсивную терапию с целью предупреждения развития рецидива (использовать препараты мышьяка, предлагать больному трансплантацию аллогенных стволовых гемопоэтических клеток).

Больным, у которых выявлен возврат минимальной остаточной болезни (молекулярный рецидив) необходимо продолжить и модифицировать терапию с целью предупреждения развития рецидива. В случае раннего, до года полной ремиссии, молекулярного рецидива следует модифицировать терапию (например, ввести в протокол цитарабин** - провести программу 7 + 3 с даунорубицином** в дозе 60 мг/м2 в сочетании с 30 дневным приемом ATRA, постараться получать молекулярный ответ и обязательно реализовать проект ТКМ). При позднем рецидиве (от года до 2-х лет полной ремиссии) на фоне постоянной поддерживающей терапии следует также выполнить курс 7 + 3 + ATRA (с идарубицином**) с дальнейшей постоянной поддерживающей терапией.

При очень позднем молекулярном рецидиве (после снятия с программной терапии) оптимальным является применение препаратов мышьяка, но вследствие его отсутствия в списке зарегистрированных в РФ препаратов, можно рекомендовать монотерапию ATRA с частым контролем МРБ.

Оптимальной терапией при развитии любого варианта молекулярного рецидива является терапия триоксидом мышьяка в течение минимум 6 месяцев.

Молекулярный мониторинг особенно важен в первые 12 месяцев после завершения интенсивной консолидации. По нашим наблюдениям у подавляющего большинства больных молекулярная ремиссия достигается после трех курсов химиотерапии, а большая часть молекулярных и/или гематологических рецидивов наблюдается через 18 - 24 месяца после достижения первой ремиссии.

Строгость в выполнении мониторинга в течение 12 месяцев после консолидации (~18 месяцев лечения) определяется исходным числом лейкоцитов, то есть у больных с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 10 * 109/л маркеры МРБ необходимо мониторировать значительно чаще - 1 раз в 2 - 3 месяца, поскольку вероятность рецидива у них более высокая. У больных, у которых маркер МРБ персистирует и после третьего курса консолидации, необходимо рассматривать возможность изменения терапевтической тактики (применение мышьяка, выполнение аллогенной и мониторинг следует осуществлять после каждого нового последующего метода воздействия).

ПЦР-анализ клеток костного мозга является более чувствительным, чем ПЦР-анализ клеток крови. В нашем исследовании, помимо указанной закономерности, было обращено внимание и на возможность несоответствия результатов ПЦР, проводимой на клетках пунктата костного мозга, взятых из подвздошной кости и грудины. Мы определяли транскрипт PML-RARa в клетках, полученных из подвздошной кости, в то время как в клетках пунктата грудины транскрипт не выявлялся.

Прежде чем принимать терапевтические решения, основанные на данных молекулярного мониторинга, необходимо повторно получить положительный результат ПЦР-анализа. Причем, чтобы уменьшить вероятность получения ошибочных результатов из-за методических погрешностей или путаницы образцов, транскрипт PML-RARa должен выявляться при анализе свежеполученных клеток костного мозга. Все лаборатории, которые проводят ПЦР-анализ, на основании результатов которого изменяется терапия, должны иметь очень жесткий внутренний контроль качества выполнения анализов и участвовать во внешнем контролировании. По нашим наблюдениям, для исключения ошибок в диагнозе молекулярного рецидива следует выполнять одновременно dual-FISH-анализ. В случае, когда при однократном определении транскрипта PML-RARa методом ПЦР получают положительный результат и при dual-FISH-анализе, устанавливается молекулярный рецидив. Если отсутствует возможность выполнять dual-FISH-анализ, то повторный ПЦР-анализ следует выполнять в более ранние сроки - через 14 дней после получения первых положительных результатов.

Мониторинг минимальной остаточной болезни следует проводить и у больных во второй морфологической ремиссии ОПЛ, особенно когда осуществляется подготовка к выполнению аутологичной трансплантации.

У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток не обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз в отношении безрецидивной выживаемости благоприятный.

У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз безрецидивной выживаемости неблагоприятный.

У больных, у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт не обнаруживается, а в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток он присутствует, или у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт обнаруживается, а в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток он отсутствует, прогноз по поводу безрецидивной выживаемости неопределенный. По нашим наблюдениям, при обнаружении транскрипта в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток при отсутствии его в костном мозге перед аутологичной трансплантацией, у больного прогноз неблагоприятный.

Определение маркеров минимальной остаточной болезни после аутологичной или аллогенной ТКМ позволяет выбирать необходимую терапевтическую тактику. Обнаружение транскрипта PML/RARa в течение 3 месяцев после ТКМ указывает на неизбежность рецидива и в указанной ситуации самым оптимальным препаратом является триоксид мышьяка.

Для мониторинга МРБ у пациентов ОПЛ в ремиссии Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется проводить мониторинг МОБ каждые 3 месяца должен проводиться всем пациентам в течение 3 лет после завершения консолидации. [1 - 6, 8].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Рекомендуется использовать костный мозг в качестве материала для определения МРБ, поскольку исследование МРБ в костном мозге более достоверно (выше чувствительность), чем в периферической крови. [1 - 6, 8].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2++)

- Рекомендуется для пациентов с ПЦР-позитивным результатом, полученным после консолидации, исследование костного мозга повторить спустя 2 недели (желательно, как в местной лаборатории, так и в референс-лаборатории для получения независимого результата). [1 - 6, 8].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 4)

5.2. Поддерживающая терапия

Несмотря на то, что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии.

Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни, и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA. Альтернативой этому варианту поддерживающего лечения могут быть 5-дневные курсы цитарабином в сочетании с 6-МР и ATRA.

Поддерживающая терапия 6-меркаптопурином** в дозе 50 мг/м2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом** в дозе 15 мг/м2 один раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. ATRA в течение двух недель (1 - 15 дни) принимается один раз в три месяца.

При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови для своевременной модификации доз цитостатических препаратов.

Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выполняют молекулярный мониторинг.

Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.

При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР, или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения терапия изменяется.

Также всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необходимо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Типирование неродственных доноров и вопрос о реализации неродственной ТКМ должен обсуждаться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве.

В терапии ОПЛ после консолидации Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется проводить поддерживающее лечение метотрексатом** и меркаптопурином** у всех больных после завершения индукционной и консолидирующей терапии. [1 - 6, 8].

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 1+)

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Особые случаи ОПЛ

6.1. Пациенты старшей возрастной группы

В отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых больных ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако, у пожилых пациентов значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокие частоты развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA испанской группы, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклиновых антибиотиков.

- Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных больных ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов. [1 - 6, 9].

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень достоверности доказательств - 2++)

6.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией

Было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ направленных на сведение к минимуму применения химиопрепаратов. Большинство из них основаны на применении ATRA, АТО с минимальной или без химиотерапии. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная химиотерапия противопоказана (Например, у больных с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии ATRA с антрациклиновыми агентами, целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии, с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.

- Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения с помощью сочетания ATRA (третиноин**) и АТО (триоксид мышьяка) (без использования цитостатических препаратов). [4, 9].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

6.3. Лечение ОПЛ при беременности

Вероятность диагностики ОПЛ во время беременности событие довольно редкое, тем не менее, вполне реальное. В этой ситуации вопрос решается схожим с лечением всех острых лейкозов образом. При диагностике ОПЛ в первом триместре рекомендуется прерывание беременности. Эта процедура должна выполняться в условиях полной трансфузионной обеспеченности тромбоцитными концентратами, свежезамороженной плазмой. После аборта немедленно начинается терапия ATRA. Если на момент планируемой процедуры у больной отмечается генерализованный ДВС синдром, то прерывание беременности целесообразно отложить до купирования геморрагических осложнений, которые могут быть нивелированы как симптоматически, так и - в случаях быстрого развития лейкоза - с помощью полнодозной адекватной химиотерапии. В последнем случае беременность может быть прервана после достижения полной ремиссии - через 30 - 45 дней. Выполнение программной терапии ОПЛ при беременности сталкивается с вопросом о доказанных тератогенных эффектах ATRA, которые обусловлены ее антиангиогенными свойствами. Поэтому использование ретиноевой кислоты в первом триместре, когда происходит закладка всех органов плода, потенциально опасно. Применение ее в сочетании и химиотерапией во втором и третьем триместре, после формирования плаценты не только оправдано, но и необходимо. Курсы химиотерапии могут быть стандартными (7 + 3 с дозой даунорубицина** 60 мг/м2 на введение), либо быть основаны на протоколе AIDA (монотерапия идарубицином**). Международные эксперты предостерегают, что идарубицин способен проникать через плацентарный барьер в большей степени, чем даунорубицин**.

Российской исследовательской группой накоплен опыт по лечению 10 беременных с доказанным ОПЛ. Применение монотерапии идарубицином** в сочетании с ATRA оказалось высокоэффективным, менее токсичным в сравнении с 7 + 3, аномалий плода не выявлено. В литературе также существуют отдельные описания случаев по лечению ОПЛ у беременных. Во всех сообщениях лечение прошло успешно, не было зарегистрировано врожденных аномалий плода, все дети родились здоровыми. Тем не менее, в ряде сообщается о преходящих нарушениях ритма у плода. В связи с этим на фоне приема ATRA и введения антрациклиновых антибиотиков рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности у плода.

После родоразрешения рекомендуется начинать последующий курс химиотерапии не ранее, чем через 2 недели. Кормление грудью запрещено. Курс консолидации после родов должен быть выбран менее интенсивным (в частности из протокола AIDA курс однократного введения идарубицина или 4-дневное введение малых доз идарубицина), поскольку вероятность развития фатальных инфекционных осложнений у больных после родов очень высокая. Целесообразно начать прием ATRA и в конце двухнедельного цикла - выполнить введение цитостатических препаратов.

- Рекомендуется прерывание беременности в первом триместре. Ретиноиды обладают высоким тератогенным действием и запрещены для использования в первом триместре. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Не рекомендуется ретиноиды, обладающие высоким тератогенным действием, для использования в первом триместре беременности. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Не рекомендуется применять производные мышьяка, как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в первом триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать даунорубицин** в качестве монотерапии или в сочетании с цитарабином**. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется родоразрешение выполнять в период между курсами (оптимально на 34 - 36 неделе). [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: несмотря на безопасность химиотерапии во 2-м и 3-м триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов.

- Рекомендуется выполнять еженедельный мониториг состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной химиотерапии ОПЛ. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется применение глюкокортикостероидных гормонов (дексаметазон**) с целью снижения риска развития легочного дистресс-синдрома у новорожденного для беременных на сроке 36 недель гестации перед родоразрешением. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2+)

- Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

- Не рекомендуется женщинам с ОПЛ заводить детей в период лечения ATRA во время консолидирующей или поддерживающей терапии. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций	Оценка выполнения
1.	Выполнен сбор жалоб, анамнеза (в т.ч. семейного и профессионального), оценка объективного статуса больного (геморрагический синдром), размеры селезенки, наличие периферических и/ или внутрибрюшных и внутригрудных лимфоузлов.	1 + +	A	Да/Нет
2.	Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов на анализаторе и по мазку.	1 + +	A	Да/Нет
3.	Выполнен Биохимический анализ крови.	2 +	A	Да/Нет
4.	Выполнена Коагулограмма	2 +	A	Да/Нет
5.	Выполнен Анализ крови на ВИЧ, Сифилис.	1 + +	A	Да/Нет
6.	Выполнен Анализ крови на вирусы гепатита В и С.	1 + +	A	Да/Нет
7.	Выполнено УЗИ органов брюшной полости.	2 +	B	Да/Нет
12.	Выполнена Компьютерная томография органов грудной клетки.	2	A	Да/Нет
13	Выполнена Компьютерная томография головы	2	A	Да/Нет
14.	Выполнена Миелограмма	1	A	Да/Нет
15	Выполнено стандартное цитогенетическое исследование бластных клеток костного мозга	1	A	Да/Нет
16	Выполнено исследование клеток костного мозга методом FISH на t (15; 17)	1	A	Да/Нет
17	Выполнено исследование клеток костного мозга методом PCR на bcr 1 - 3	1	A	Да/Нет
18	Выполнен Противоопухолевая химиотерапия	1	A	Да/Нет
19	Выполнена Терапия таргетными препаратами	1	A	Да/Нет
20	Проведена консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения ТКМ в случае лечения рецидива ОПЛ	2	A	Да/Нет

Список литературы

1. Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 155 - 245.

2. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитарный лейкоз. Москва, Литерра, 2010, стр. 1 - 200.

3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) GUIDELINES FOR AML TREATMENT Version 2.2016. AML 1 - 6, MS 13 - 26. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf

4. Sanz MA1, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sanz%20MA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Grimwade D, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Grimwade%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Tallman MS, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tallman%20MS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Lowenberg B, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lowenberg%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Fenaux P, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fenaux%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Estey EH, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Estey%20EH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Naoe T, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Naoe%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Lengfelder E, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lengfelder%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) , (http://www. ncbi. nl m. nih.gov/pubmed?term=B%C3%BCchner%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) , (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=D%C3%B6hner%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Burnett AK, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Burnett%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465) Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009 Feb 26;113(9): 1875 - 91 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthoruid=18812465)

5. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н, Соколов А.Н., Кохно А.В., Махиня С.А., Галстян Г.М., Константинова Т.С., Мазурок Л.А., Горячок И.Г., Коробкин А.В., Любченко М.А., Латышкевич О.А., Зверева А.В., Курцер М.А., Савченко В.Г. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза на фоне беременности. Тер. архив 2013 N 10, стр 56 - 63 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

6. Martin S. Tallman and Jessica K. Altman How I treat acute promyelocytic leukemia Blood 2009, 114: 5126 - 5135 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

7. Platzbecker U, Avvisati G, Lo-Coco F et al. Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non-High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol. 2016 Jul 11. pii: JC0671982. [Epub ahead of print]. pp 1 - 8. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor% 5 D &cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

8. Lo-Coco F, Cicconi L, Breccia M. Current standard treatment of adult acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2016 Mar; 172(6): 841 - 54. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

9. Finsinger P, Breccia M, Minotti C et al. Acute promyelocytic leukemia in patients aged > 70 years: the cure beyond the age. Ann Hematol. 2015 Feb;94(2): 195 - 200 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

10. Breccia M, Cicconi L, Lo-Coco F. ATRA + ATO: has a new standard of care been established in low-risk acute promyelocytic leukaemia? Curr Opin Hematol. 2014 Mar; 21(2): 95 - 101 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

11. Mantha S, Goldman DA, Devlin SM et al. Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era. Blood. 2017 Jan 12. [Epub ahead of print] pp 1 - 22. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F% 5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

12. Mantha S, Tallman MS, Soff GA. What"s new in the pathogenesis of the_coagulopathy_in acute promyelocytic leukemia? Curr Opin Hematol. 2016 Mar; 23(2): 121 - 6 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

13. Kwaan HC, Cull EH. The_coagulopathy_in acute promyelocytic leukaemia--what have we learned in the past twenty years. Best Pract Res Clin Haematol. 2014 Mar; 27(1): 11 - 8 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

14. Leblebjian H, DeAngelo DJ, Skirvin JA et al. Predictive factors for all-transretinoic acid-related_differentiation_syndrome_in patients with acute promyelocytic leukemia.Leuk Res. 2013 Jul; 37(7): 747 - 51. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

15. Rogers JE, Yang D. Differentiation_syndrome_in patients with acute promyelocytic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2012 Mar; 18(1): 109 - 14 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)

16. Vikram Mathews, Anu Korula, Uday Kulkarni et al. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lo-Coco%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18812465)Management of Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia Post ATO Upfront Therapy: Open-Labeled Phase II Study Evaluating Role of Proteasome Inhibition. Blood 2016 128:446; (http://www.bloodjournal.org/content/128/22/446)

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

Савченко В.Г., д.м.н., профессор, академик РАН, ген. директор ФГБУ Гематологический Научный центр МЗ РФ, Москва, главный гематолог России, председатель наблюдательного совета Национального гематологического общества, член Американского гематологического общества.

Паровичникова Е.Н., д.м.н., руководитель научно-клинического отдела химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества, член экспертного совета Европейской рабочей группы по лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых.

Соколов А.Н., к.м.н. старший научный сотрудник научно-клинического отдела химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества.

Афанасьев Б.В., д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор Клиники "Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ, зав. кафедрой ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России", факультет последипломного образования, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, член Национального гематологического общества, член ЕВМТ, член Общественного Совета при МЗ РФ.

Бондаренко С.Н., к.м.н., зам. директора НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет, Санкт-Петербург, член Национального гематологического общества.

Троицкая В.В., к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества.

Кузьмина Л.А., к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества.

Клясова Г.А., д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества.

Грицаев С.В., д.м.н., главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург, член Национального гематологического общества.

Семочкин С.В., д.м.н., руководитель Университетской клиники гематологии, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества.

Лапин В.А., к.м.н., главный гематолог Ярославской области, член Национального гематологического общества.

Константинова Т.С., к.м.н., заведующий Областным гематологическим центром Свердловской областной клинической больницы N 1, Екатеринбург, главный гематолог Уральского федерального округа, член Национального гематологического общества.

Самойлова О.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Нижегородской области Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко, Нижний Новгород, член Национального гематологического общества.

Капорская Т.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск, член Национального гематологического общества.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Врачи-гематологи;

2. Врачи-онкологи;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-акушеры-гинекологи;

5. Врачи-анестезиологи-реаниматологи;

6. Клинические фармакологи;

7. Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.

Таблица П1 Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни доказательств	Описание
1 + +	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1 +	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1 -	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2 + +	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2 +	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2 -	исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной
3	Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов;

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (Таблица П1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

- Обзоры опубликованных мета-анализов;

- Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practic Points - GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

- Внешняя экспертная оценка;

- Внутренняя экспертная оценка.

Таблица П2 Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила	Описание
A	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1 + +, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1 +, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
B	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2 + +, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1 + + или 1 +
C	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2 +, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2 + +
D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2 +

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была так же направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте НГО, с целью широкого обсуждения и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован так же независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Приложение А3

СВЯЗАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/708)

Приложение Б

АЛГОРИТМЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА

Приложение Б. Алгоритм ведения больного ОПЛ

Приложение В

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Изменения в двух хромосомах приводят к заболеванию, которое называется острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Почти во всех случаях ОПЛ происходит транслокация, то есть перемещение части одной хромосомы на другую. Это хромосомы 15 и 17. В этом случае образуется поломка в хромосоме 15, которая образуется разрыв в области расположенного на ней гена PML (ген промиелоцитарной лейкемии) и поломка в хромосоме 17, в результате которой образуется разрыв в области гена RARA (альфа ген рецептора ретиноевой кислоты). В результате перемещения частей хромосом образуется слияние этих генов и формируется так называемый сливной ген PML/ Этот аномальный ген кодирует образование протеина, который останавливает созревание предшественников зрелых миелоидных клеток крови и костного мозга на промежуточной стадии промиелоцита. Эта транслокация имеет обозначение t (15; 17).

Идентификация характерной транслокации как пускового механизма ОПЛ, и развитие так называемой целенаправленной (таргетной) терапии, привело к тому, что практически у всех пациентов, которым начальное лечение может быть реализовано в полном объеме, возможно достижение так называемой полной ремиссии - т.е. исчезновения всех симптомов лейкемии и восстановление нормального кроветворения. В результате целенаправленной терапии лейкемические бластные клетки могут созреть и в дальнейшем истощить свой потенциал неконтролируемого роста и погибнуть. Тем не менее, на этой стадии все еще существует остаточная популяция лейкемических клеток, поэтому, если остановить лечение на этом этапе, заболевание рано или поздно обязательно рецидивирует, что сделает излечение почти невозможным. Следующие важные компоненты лечения ОПЛ должны быть также обязательно реализованы: консолидирующее и поддерживающее лечение. Последовательное выполнения всех компонентов лечения привело к тому, что сегодня 9 из 10 пациентов имеют реальную возможность достичь вероятности прожить без признаков болезни более 5 - 7 лет. Достижения в развитии биологических технологий привело к тому, что теперь целью детекции остаточной популяции лейкемических клеток является распознавание одной патологической клетки приблизительно на 10 - 100 тысяч нормальных - это стало возможным с помощью технологии PCR. В настоящее время так называемая молекулярная ремиссия ОПЛ является целью лечения больных ОПЛ. Наряду с достижением молекулярной ремиссии (или молекулярного т.н. "ответа") важным компонентом наблюдения за больным является также регулярное исследование костного мозга методом PCR в последующие этапы - молекулярный мониторинг минимальной резидуальной (остаточной) болезни.

Современное лечение больного с впервые выявленным диагнозом ОПЛ обязательно содержит таргетный компонент - полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), препарат третиноин. Это препарат является компонентом программы химиотерапии, содержащей антрациклиновые антибиотики идарубицин или даунорубицин, антрацендионовый препарат митоксантрон, и, в ряде случаев, - цитарабин, который используется в основном у больных из группы т.н. высокого риска. Еще одним таргетным препаратом для лечения ОПЛ является препарат триоксида мышьяка. Этот препарат показал эффективность как в лечении больных с рецидивами ОПЛ, так и в лечении впервые диагностированного ОПЛ в сочетании с ATRA (третиноином).

Неотъемлемым компонентом лечения больных с впервые диагностированным ОПЛ является также сопроводительная трансфузионная терапия компонентами донорской крови, прежде всего свежезамороженой плазмы и концентратом тромбоцитов. Эти компоненты необходимы прежде всего в лечении так называемой коагулопатии ОПЛ - состояния, при котором происходят нарушения свертываемости крови, в которых имеется повышенный риск кровоизлияний в сочетании с возможностью также и тромботических осложнений.

Имеется ряд осложнений, который связан с проводимым лечением. К осложнениям, связанным с лечением антрациклиновыми антибиотиками, относятся тошнота и рвота, алопеция (временная потеря волос) и инфекции. Имеется также и повреждающий эффект антрациклиновых и антрацендионового препаратов на сердце. Этот эффект чаще всего зависит от суммарной дозы антрациклиновых препаратов. Самым частым побочным эффектом ATRA (третиноина) являются головная боль, задержка жидкости. У ряда больных наблюдается так называемый синдром дифференциации лейкемических клеток, который характеризуют прежде всего дыхательные расстройства. В лечении дифференцировочного синдрома используются короткие курсы глюкокортикостероидных гормонов, чаще всего - дексаметазона.

В заключение следует сказать, что хотя ОПЛ часто рассматривается в рамках так называемых миелоидных лейкозов, он лечится на несколько иных принципах, чем другие миелоидные лейкозы. Трансплантация костного мозга (ТКМ) редко рассматривается как компонент лечения больных с впервые выявленным ОПЛ. В то же время ТКМ может быть важным компонентом лечения рецидивов ОПЛ.

Приложение Г

Приложение Г1

СХЕМА ХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРОГРАММЕ AIDA

Индукция:

- ATRA 45 мг/м2, ежедневно, после еды (можно в 2 приема) в течение минимум 30 дней

- Идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день, во 2, 4, 6, 8 дни от начала приема ATRA, короткая инфузия.

Консолидация (1 курс)

- Идарубицин 5 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1 - 4 дни

- Консолидация (2 курс)

- Митоксантрон 10 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1 - 5 дни

- ATRA 45 мг/м2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1 - 15 день

- Консолидация (3 курс)

- Идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день короткая инфузия, 1 день

- ATRA 45 мг/м2 ежедневно, ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1 - 15 день

- Поддерживающая терапия

- 6-меркаптопурин 50 мг/м2 1 раз в день, постоянно в течение 2 лет от момента завершения консолидации

- Метотрексат 15 мг/м2 1 раз в неделю в/в в течение 2 лет от момента завершения консолидации

- ATRA 45 мг/м2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1 - 15 дни каждого третьего месяца в течение 2 лет от момента завершения консолидации

Приложение Г2

ГРАФИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА ОПЛ
ПО ПРОГРАММЕ AIDA/MAIDA

Приложение Г3

ГРАФИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА ОПЛ ИЗ ГРУППЫ НИЗКОГО
РИСКА ПО ПРОГРАММЕ АТО + ATRA